一、新型胰岛素类似物的研究进展（论文文献综述）
戈梦佳,刘婉婷,孙忠实[1]（2021）在《胰岛素百年发展历程》文中研究指明糖尿病是目前可控的常见慢性疾病,但在百年前却是一种无药可治的"绝症"。胰岛素的发现改写了糖尿病治疗的历史,也改变了无数糖尿病患者的命运。2021年是人类发现胰岛素100周年,在此,本文对胰岛素的发展历程进行回顾,致敬人类医学史上这一伟大成就。
中华医学会糖尿病学分会[2]（2021）在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》文中研究说明随着国内外2型糖尿病的研究取得了重大进展, 获得了更多关于糖尿病及其慢性并发症预防、诊断、监测及治疗的循证医学新证据。中华医学会糖尿病学分会特组织专家对原有指南进行修订, 形成了《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》, 旨在及时传递重要进展, 指导临床。本指南共19章, 内容涵盖中国糖尿病流行病学、糖尿病的诊断与分型、2型糖尿病的三级预防、糖尿病的筛查和评估、糖尿病的教育和管理、2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径、医学营养、运动治疗和体重管理、高血糖的药物治疗、糖尿病相关技术、糖尿病急性和慢性并发症、低血糖、糖尿病的特殊情况、代谢综合征和糖尿病的中医药治疗等。本指南的颁布将有助于指导和帮助临床医师对2型糖尿病患者进行规范化综合管理, 改善中国2型糖尿病患者的临床结局。
Chinese Diabetes Society;[3]（2021）在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）》文中进行了进一步梳理糖尿病是内科常见病,与各学科疾病关联密切。对糖尿病的正确认识和防治是所有内科医生的必备知识。今特刊载中华医学会糖尿病学分会制定的最新指南——《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》,旨在及时传递糖尿病临床的重要进展,指导临床一线实践。指南共19章,内容涵盖中国糖尿病流行病学、糖尿病的诊断与分型、2型糖尿病的三级预防、糖尿病的筛查和评估、糖尿病的教育和管理、2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径、医学营养、运动治疗和体重管理、高血糖的药物治疗、糖尿病相关技术、糖尿病急性和慢性并发症、低血糖、糖尿病的特殊情况、代谢综合征和糖尿病的中医药治疗等。受杂志刊载篇幅限制,将分两部分在2021年第8期和第9期刊登。
中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会 《基层2型糖尿病胰岛素应用专家共识》编写专家组[4]（2021）在《基层2型糖尿病胰岛素应用专家共识》文中认为糖尿病是严重威胁人类健康的慢性代谢性疾病,我国≥18岁人群糖尿病患病率已达11.2%[1]。胰岛素是最有效的降糖药物之一,尤其当患者胰岛功能逐渐衰退、口服降糖药治疗效果不佳或使用禁忌时,进行外源性胰岛素补充治疗是非常必要的手段。基层医生需及时了解胰岛素最新进展、掌握和应用胰岛素治疗的相关知识。本共识适用于基层医疗卫生机构医护人员对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）患者规
余学锋[5]（2021）在《胰岛素的过去、现在和未来——胰岛素制剂发展与应用》文中指出胰岛素作为体内正常糖代谢过程中十分重要的内分泌激素,在糖尿病的治疗中始终占据着重要的地位。胰岛素的发现是人类医学史上一项伟大成就,自1921年以来,胰岛素的发展已经悄然走过100年的漫长道路,每一代胰岛素制剂的创新研发,均打破了原有治疗的局限性,为患者提供了更有效、安全和简便的治疗方案,挽救患者生命,改善患者的生活质量。胰岛素制剂的相关研发从未止步,如今,新型胰岛素制剂的发展在多个方向上展开探索,以期为患者提供更多获益而持续努力。本文将回首胰岛素百年铅华,展望其未来无限可能。
李长霖[6]（2021）在《肥胖与甲状腺乳头状癌临床关系探讨和脂联素化学类似物作用机制研究》文中进行了进一步梳理研究目的:1.明确肥胖与甲状腺乳头状癌侵袭性病理特征之间的关系;2.应用肥胖因子抗体芯片,筛选参与肥胖与甲状腺乳头状癌进展中的潜在因子;3.利用脂肪干细胞,体外实验验证重组脂联素对甲状腺乳头状癌的治疗作用;4.探索脂联素类似物AdipoRon在甲状腺癌细胞中的治疗作用及分子机制。研究方法:1.回顾性分析单中心13,995例甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer,PTC）病人的临床资料,根据世界卫生组织体重指数标准（WHO-BMI）和中国人体重指数分类（CN-BMI）,对不同模型中肥胖与超声特征和侵袭性临床病理特征之间的关系进行数据分层。用二元Logistic回归模型计算恶性超声特征与侵袭性临床病理征象的优势比（OR）。2.我们在前文回顾性研究中发现,女性肥胖影响甲状腺结节TIRADS分级,进而干扰超声评估,这可能推迟甲状腺结节诊治时间,被动促进甲状腺癌进展,为此我们进一步进行前瞻性研究,采集1,830例PTC病人体脂参数,包括全身体脂参数（身高、体重、BMI、BSA、体脂率）和局部体脂参数（颈围、颈长、颈围/颈长比、腰围、臀围、大腿围、腰身比、腰臀比、皮褶厚度（肱二头肌、肱三头肌、肩胛部、髂腰部））。应用二元逻辑回归分析不同体脂参数对甲癌侵袭性病理特征的预测意义,并明确肥胖是否干扰甲状腺结节超声评估。3.通过临床回顾性和前瞻性研究明确肥胖与PTC进展的临床关联。因此,我们应用肥胖因子抗体芯片,收集体重正常和肥胖PTC病人血清和颈部脂肪组织80例,从目前已知的300余种肥胖因子中挑选出可能参与PTC进展过程中的40个肥胖因子,使用肥胖因子抗体芯片筛选潜在目标因子,即脂联素（adiponectin,AdipoQ）。4.应用ELISA检测PTC病人血清AdipoQ水平,验证肥胖因子抗体芯片结果。提取颈部脂肪组织脂肪干细胞,构建脂肪干细胞重组AdipoQ稳定细胞系,使用人源重组AdipoQ处理甲状腺癌细胞,体外实验验证人源重组AdipoQ在甲状腺癌细胞中的治疗作用,包括细胞增殖和迁移能力。5.前述研究证实AdipoQ是抑制甲状腺癌进展的重要肥胖因子,但由于受AdipoQ分子结构影响,临床转化技术难度大、经济成本高,因此我们找到一种新型AdipoQ类似物--AdipoRon,作为本课题的研究对象。首先应用q-PCR和免疫荧光法确定甲状腺癌细胞表面存在脂联素受体,进一步进行细胞功能学验证,包括增殖能力（CCK-8、平板克隆形成和Ed U实验）、迁移能力（划痕和Transwell实验）、能量代谢水平（糖代谢和氨基酸代谢关键分子）、细胞分化水平和凋亡（线粒体膜电位检测、凋亡蛋白caspase 3/7和AnnexinV荧光探针）。6.应用RNA转录组测序,筛选出AdipoRon处理后甲状腺癌细胞差异基因,通过生信分析筛选出可能参与抑制肿瘤生长的信号通路（即自噬）。首先,应用Western-blot和免疫荧光检测AdipoRon处理后甲状腺癌细胞K-1和KTC-1内LC3B的变化。mcherry-GFP-LC3B双标荧光报告基因检测自噬溶酶体变化。为进一步明确AdipoRon是否诱导甲状腺癌细胞自噬,分别使用自噬抑制剂羟氯喹和3-MA联合AdipoRon处理K-1和KTC-1,采用Western-blot检测LC3B蛋白水平的变化。7.为了进一步明确AdipoRon诱导甲状腺癌细胞自噬的具体分子机制,采用Western-blot检测自噬相关蛋白,包括mTOR、p-mTOR Ser2448、p70S6K、p-p70S6K Thr389、ULK1、p-ULK1 Ser555、BECN1、ATG3、ATG5、ATG7、ATG12以及ATG16L1。8.转染小干扰RNA-ULK1敲低ULK1,再次应用AdipoRon处理甲状腺癌细胞,Western-blot和mcherry-GFP-LC3B双标荧光报告基因检测自噬关键蛋白LC3B的表达水平和自噬溶酶体的改变。8.为了明确AdipoRon是否通过激活脂联素受体发挥作用,应用小干扰RNA siRNA-AdipoR1和siRNA-AdipoR2敲低脂联素受体1和脂联素受体2,DMSO和AdipoRon处理两组细胞,利用Western-blot和mcherry-GFP-LC3B双标荧光报告基因检测自噬关键蛋白LC3B的表达水平和自噬溶酶体的改变。研究结果:1.回顾性研究--体重指数对13,995例甲状腺乳头状癌临床病理及超声特征的影响（1）男性的BMI、肥胖比例、超声恶性特征和侵袭性病理特征显着高于女性。（2）肥胖与超声恶性特征和侵袭性病理特征之间存在性别差异。（3）肥胖增加了肿瘤大小(OR男性=1.539,OR女性=1.521)和多灶性(OR男性=1.659,OR女性=1.449)的风险。但肥胖并不会增加男性外侵或高T分期的风险。（4）校正排除混杂因素后,肥胖女性对超声恶性评估起“干扰作用”,而在男性中不起作用;2.前瞻性研究--颈围/颈长比作为甲状腺乳头状癌外侵风险预测的新型体脂参数（1）颈围/颈长比值是甲状腺乳头状癌外侵的独立风险因素;（2）颈围/颈长比值在BMI正常组中,仍能有效提示外侵风险;（3）颈围以及颈围/颈长比值不干扰甲状腺结节超声评估;（4）颈围/颈长比是预测全身性肥胖（BMI）、中心性肥胖（腰身比）、颈部局部肥胖（颈围）的良好体脂参数。3.甲状腺乳头状癌病人颈部脂肪组织和血清肥胖因子抗体芯片筛选（1）血清肥胖因子抗体芯片结果存在性别差异。与体重正常组相比,男性PTC肥胖病人血清中仅存在胰岛素样生长因子结合蛋-1（IGFBP-1）下调;女性中AdipoQ、降脂蛋白和视黄醇结合蛋-4、IGFBP-1、胰岛素样生长因子结合蛋-2（IGFBP2）、白细胞介素-12p70、白细胞介素-12p40、白细胞介素-1rα下调。（2）在颈部脂肪组织抗体芯片结果中,男性中骨保护素、IGFBP-2、巨噬细胞刺激蛋白、刺鼠相关蛋白、干扰素γ、胃蛋白酶原II、T细胞特异性蛋白和血小板反应蛋白发生下调;但在女性中纤溶酶原激活物抑制剂、抵抗素、血管内皮生长因子、脂质运载蛋白和血清淀粉样蛋白A-1蛋白发生上调,仅IL-10出现下调。4.脂肪干细胞重组AdipoQ对甲状腺癌细胞的治疗作用（1）ELISA实验验证肥胖PTC病人血清AdipoQ水平低于体重正常组;（2）血清AdipoQ水平与PTC肿瘤最大径>1cm、外侵以及淋巴结转移风险呈负相关;（3）体外实验证实脂肪干细胞重组AdipoQ抑制甲状腺癌细胞增殖和迁移能力。5.脂联素类似物AdipoRon在甲状腺癌细胞中的治疗作用及分子机制（1）以分化型甲状腺癌细胞系为研究对象,q PCR显示分化型甲状腺癌细胞系存在AdipoR1和AdipoR2,免疫荧光实验表明两个受体是位于甲状腺癌细胞表面的膜受体。（2）以甲状腺癌细胞系K-1和KTC-1为研究对象,CCK-8、平板克隆形成实验和Ed U实验显示AdipoRon抑制甲状腺癌细胞增殖能力,并呈浓度依赖性。划痕实验和Tranwell实验显示AdipoRon抑制甲状腺癌细胞迁移能力。（3）q-PCR和Western-blot检测AdipoRon处理后氨基酸代谢关键分子（GLS、SLC1A5和SLC7A5）和糖代谢关键分子（GLUT-1、PKM2和LDHA）下调。WST-8法检测细胞内6-磷酸葡萄糖和NADH明显下降。通过q PCR检测发现AdipoRon处理后,K-1和KTC-1内甲状腺球蛋白（Tg）和过氧化物酶（TPO）RNA水平上调。AdipoRon处理后细胞线粒体膜电位下降、凋亡相关蛋白Caspase-3/7和AnnexinV上调。（4）转录组测序发现AdipoRon处理后,甲状腺癌细胞自噬相关基因差异表达,Western-blot检测AdipoRon处理后自噬通路关键蛋白--LC3B II/I比值明显升高,并呈时间和浓度依赖性。免疫荧光检测和mcherry-GFP-LC3B双标荧光报告基因显示AdipoRon处理后LC3B II/I上调、自噬溶酶体增多。（5）Western-blot检测自噬通路关键蛋白及其磷酸化位点,结果显示,AdipoRon抑制p-mTOR Ser2448和p-p70S6K Thr389,同时激活ULK1及p-ULK1 Ser555。（6）当敲低ULK1后,其上游p-p70S6K Thr389并未受影响,但LC3BII/I比值不再升高,自噬溶酶体也不再增多。（6）将两个脂联素受体进行敲低,并行q-PCR和Western-blot验证。结果显示,当将AdipoR2敲低后,AdipoRon处理后的甲状腺癌细胞ULK1和LC3B不再升高,自噬溶酶体也不再增多。（7）此外,我们发现当ULK1敲低后,线粒体膜电位也不再改变,凋亡相关蛋白caspase3/7也不再升高。进一步将AdipoR2受体敲低后,线粒体膜电位和凋亡相关蛋白caspase3/7不再升高。这说明AdipoRon可能通过诱导甲状腺癌细胞自噬促进细胞凋亡。研究结论:1.肥胖是甲状腺乳头状癌（PTC）高侵袭性病理特征的独立风险因素。2.颈围/颈长比可作为PTC外侵风险预测的新型体脂参数。颈部粗短（颈围/颈长比值升高）不会影响甲状腺结节超声评估。3.利用肥胖因子抗体芯片筛选出血清AdipoQ在女性肥胖PTC中明显下降。4.血清AdipoQ水平与肿瘤最大径>1cm、外侵和淋巴结转移负相关。体外实验证实,脂肪干细胞重组AdipoQ抑制甲状腺癌细胞增殖和迁移能力。5.作为AdipoQ化学类似物,AdipoRon能够抑制甲状腺癌细胞增殖和迁移能力,抑制肿瘤细胞能量代谢水平,诱导细胞自噬和凋亡。6.AdipoRon通过激活AdipoR2/ULK1诱导甲状腺癌细胞自噬。
戴士杰[7]（2021）在《长效化胰高血糖素样肽-1类似物设计、合成及降糖活性研究》文中研究说明胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及其类似物（如Exendin-4,Ex4）是多肽类肠降血糖素药物,已广泛用于治疗2型糖尿病（T2DM）。目前,临床上使用基于GLP-1/Exendin-4多肽作为治疗糖尿病药物的一个主要挑战是,多肽易被蛋白酶降解和快速被肾脏清除等固有的属性,导致其在体内的半衰期很短、成药性差,临床上需要通过高剂量和增加给药频率来达到治疗效果。目前已发展了多种策略用于改善GLP-1多肽药物的药代动力学性质,主要包括聚乙醇化修饰、长链脂肪酸或其他小分子修饰提高与白蛋白的相互作用、GLP-1多肽与白蛋白或Fc的融合表达等。然而,上述策略在改善GLP-1及其类似物药代动力学性质的同时,也产生一些新的问题和挑战,如免疫原性,产品的均一性以及制备工艺的复杂化等问题。研究具有新型作用机制的GLP-1类似物可提高T2DM的治疗效果和作用窗口。本论文以临床批准的GLP-1多肽Exendin-4为模型,基于正交化学和分选酶（Sortase A,Srt A）的定点修饰技术,探索了葡聚糖和半抗原定点修饰新策略用来改善Exendin-4的药代动力学性质,提高其长效降糖活性;论文最后运用丝氨酸/苏氨酸连接（Ser/Thr ligation,STL）策略和重组表达技术相结合,发展了半合成方法合成索玛鲁肽。主要结果如下:（1）通过肟连接化学对“化学突变”的Ex4类似物（Ex4-12K*,Ex4-27K*,Ex4-12-27K*）进行葡聚糖定点修饰,延长Ex4的长效降糖效果。通固相多肽合成技术对Ex4多肽12,27和12/27位进行“化学突变”,制备成含羟胺赖氨酸的Ex4类似物,借助正交肟连接化学将不同分子量的葡聚糖（Mw=6000 Da和20000 Da）定点地修饰到Ex4多肽类似物含羟胺的赖氨酸上,成功地构建了六种均一葡聚糖-Ex4（dextran-Ex4）偶联物。体外受体结合实验和腹腔糖耐量实验（IPGTT）显示葡聚糖修饰的位点对胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激活能力和急性降血糖能力有显着影响,其中对Ex4的12位进行葡聚糖修饰对其GLP-1R激活能力影响最小,完全保留了Ex4促进胰岛素分泌进而调节血糖的能力。长效降血糖实验结果表明,除了dextran-Ex4-12K*-27K*（6000）,其他dextran-Ex4偶联物的长效降血糖能力均得到提高,且修饰的位点以及用于修饰的葡聚糖分子量大小对长效降糖作用效果都有显着影响。构效关系研究结果表明:dextran-Ex4-12K*（20000）在第4、6、8、12以及24小时的血糖水平以及最终的AUC glucose 0-24h值保持最低,表明dextran-Ex4-12K*（20000）具有最优的长效降糖作用。（2）设计和合成新型小分子半抗原DNP定点修饰的Exendin-4类似物Ex4-DNP,发展了半抗原DNP作为内源性抗体粘合剂用以延长Ex4半衰期的新策略。通过Srt A介导的连接反应（SML）制备三种含不同长度连接臂的Ex4-DNP偶联物6-8和FITC标记的Ex4-DNP偶联物9-11。体外细胞GLP-1R激活实验结果显示DNP定点修饰会导致其刺激GLP-1R的能力略有下降,但EC50值仍保持在纳摩尔水平（6:1.39 n M;7:1.98 n M;8:4.03 n M）。药代动力学实验结果表明,当体内存在丰富的抗DNP抗体时,使用半抗原DNP对Ex4进行修饰可以显着延长其半衰期。其中含有中等长度PEG连接臂的偶联物10的半衰期达到了3.55小时,是相同条件下未修饰Ex4的4.9倍。此外,Ex4-DNP偶联物在预免疫的db/db小鼠模型的长效降糖活性相比于在未预免疫的db/db小鼠模型显着增强,其中含有PEG3连接臂的偶联物7表现出最好的长效降血糖效果,这与药代动力学实验结果一致。最后在长期治疗实验中,与每天两次皮下注射未修饰的Ex4相比,每天一次皮下注射Ex4-DNP偶联物7在改善糖基化血红蛋白（HbA1c）、葡萄糖耐量、脂质代谢和保护胰岛方面表现出更有益的作用,并且无明显的毒性作用和免疫原性。（3）设计和合成新型半抗原鼠李糖脂定点修饰的Exendin-4类似物Ex4-Lipid-Rha,发展了半抗原鼠李糖作为内源性抗体粘合剂和脂肪链作为白蛋白粘合剂双重作用机制延长Exendin-4半衰期的新策略。通过化学酶法SML反应成功构建Ex4-Lipid-Rha偶联物5-7。体外细胞GLP-1R激活实验表明鼠李糖脂修饰导致其激活GLP-1R的能力略有下降,但EC50值仍保持在亚纳摩尔水平（5:0.14 n M;6:0.19 n M;7:0.21 n M）。体内IPGTT实验证明,对Ex4的C端进行鼠李糖脂修饰不会影响其促进胰岛素分泌和急性降血糖的活性。长效降血糖实验结果表明在没有对db/db糖尿病小鼠模型进行Rha-OVA预免疫之前,Ex4-Lipid-Rha偶联物5-7的长效降血糖能力均获得一定的增强;另一方面,对db/db糖尿病小鼠模型进行Rha-OVA预免疫之后,偶联物5-7的长效降血糖能力进一步得到增强,此时的增益效果要不仅归因于脂肪链与体内白蛋白的相互作用,还得益于半抗原Rha与内源性抗体的相互作用。（4）建立了基于STL化学连接的半合成法制备长效降糖药物索马鲁肽。从溶剂、温度、助溶剂和投料比等方面优化了四肽水杨醛酯2和Arg34 GLP-1（11-37）之间的STL反应,最终确定在1:120比例的吡啶-醋酸缓冲体系（mol/mol）,反应温度为40°C,Arg34GLP-1（11-37）与2的当量比为1:3.76,以及不添加任何助溶剂的条件下,以85%的转化率成功制备索马鲁肽骨架;在此基础之上,进一步优化了索马鲁肽骨架中Lys26的侧链氨基与长链脂肪酸的选择性偶联反应条件,对反应体系的种类,反应液p H值以及酰化剂滴加速度进行了筛选,最终确定以50 m M H3BO3（p H=10.5）反应体系,酰化试剂滴加速度为0.5小时作为最佳条件,上述酰化反应的转化率大于99%;最后脱除保护基后,从质谱和细胞水平的生物活性方面证明利用本方法合成的索马鲁肽和原研药一致。
杨鑫雷[8]（2021）在《2型糖尿病伴发恶性肿瘤患者临床特点及危险因素分析》文中提出背景:糖尿病和恶性肿瘤是常见的两大慢性疾病,严重影响患者的生活质量及寿命。流行病学资料显示,糖尿病和恶性肿瘤的发病率逐渐增加,研究表明糖尿病与恶性肿瘤密切相关,糖尿病可能影响恶性肿瘤的发生及患者预后。目的:探讨2型糖尿病伴发恶性肿瘤患者临床特点,分析2型糖尿病患者恶性肿瘤发生的可能危险因素,为2型糖尿病患者恶性肿瘤筛查提供临床依据。方法:选取2015年5月至2020年5月吉林大学第一医院内分泌代谢科的8473例2型糖尿病住院患者作为研究对象,按是否伴发恶性肿瘤分为两组:糖尿病组、糖尿病伴发恶性肿瘤组。收集相关临床资料,评估伴发恶性肿瘤2型糖尿病患者临床特点,并对危险因素进行统计学分析。结果:1、2型糖尿病患者恶性肿瘤检出率为4.8%（404/8473）,占比前5位的分别为结直肠癌（76/404）、肺癌（62/404）、肝癌（42/404）、胃癌（41/404）、乳腺癌（32/404）。2、体重指数在24-28kg/m2之间的2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险是体重指数≤24 kg/m22型糖尿病患者的4.8倍（OR=4.80,95%CI 3.31-6.96,P<0.001）;体重指数在28-32kg/m2之间2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险是体重指数≤24kg/m22型糖尿病患者的7.8倍（OR=7.78,95%CI 5.30-11.43,P<0.001）;体重指数>32 kg/m2的2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险是体重指数≤24 kg/m22型糖尿病患者的8.9倍（OR=8.89,95%CI 5.49-14.39,P<0.001）。3、糖化血红蛋白在6.5-8.0%之间的2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险是糖化血红蛋白≤6.5%2型糖尿病患者的4.6倍（OR=4.60,95%CI 2.30-9.21,P<0.001）;糖化血红蛋白在8.0-9.5%之间的2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险是糖化血红蛋白≤6.5%2型糖尿病患者的10.5倍;（OR=10.47,95%CI 5.32-20.62,P<0.001）;糖化血红蛋白>9.5%的2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险是糖化血红蛋白≤6.5%2型糖尿病患者的9.0倍（OR=8.98,95%CI 4.55-17.72,P<0.001）。4、糖尿病病程在60-120个月之间的2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险是糖尿病病程≤60个月2型糖尿病患者的3.3倍（OR=3.29,95%CI 2.18-4.97,P<0.001）;糖尿病病程在120-180个月之间的2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险是糖尿病病程≤60个月2型糖尿病患者的12.0倍（OR=11.96,95%CI 8.26-17.31,P<0.001）;糖尿病病程>180个月的2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险是糖尿病病程≤60个月2型糖尿病患者的10.1倍（OR=10.13,95%CI 6.95-14.77,P<0.001）。5、对两组中应用单药降糖治疗的患者进行分析,有统计学意义的指标分别为:双胍类（OR=0.19,95%CI 0.11-0.33）、α-糖苷酶抑制剂（OR=0.06,95%CI 0.02-0.26）、DPP-4抑制剂（OR=0.05,95%CI 0.01-0.33）,胰岛素（OR=1.74,95%CI1.24-2.43）。6、将两组患者一般资料及生化指标纳入logistic回归方程,有统计学意义的指标分别为:年龄（OR=1.07,95%CI 1.06-1.08）、体重指数（OR=1.27,95%CI1.22-1.31）、糖尿病病程（OR=1.07,95%CI 1.05-1.08）、冠心病病史（OR=1.82,95%CI 1.38-2.41）、吸烟史（OR=1.36,95%CI 1.03-1.80）、饮酒史（OR=1.65,95%CI 1.22-2.23）、糖化血红蛋白（OR=1.18,95%CI 1.12-1.25）、甘油三酯（OR=1.23,95%CI 1.17-1.31）、高密度脂蛋白胆固醇（OR=2.94,95%CI2.08-4.14）、糖尿病周围神经病变（OR=1.32,95%CI 1.02-1.71）、糖尿病视网膜病变（OR=1.61,95%CI 1.25-2.07）。结论:1、2型糖尿病患者中恶性肿瘤检出率前5位的分别为结直肠癌、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌;2、随着体重指数增加,2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险增加;糖化血红蛋白大于8%及糖尿病病程大于120个月时,2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险显着增加;3、二甲双胍治疗会降低2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险,胰岛素治疗会增加2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险;4、高龄、肥胖、冠心病病史、吸烟史、饮酒史、血糖控制不佳、糖尿病病程增加、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇血症、合并糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变是2型糖尿病患者发生恶性肿瘤危险因素。
中华医学会糖尿病学分会[9]（2021）在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》文中指出随着国内外2型糖尿病的研究取得了重大进展,获得了更多关于糖尿病及其慢性并发症预防、诊断、监测及治疗的循证医学新证据。中华医学会糖尿病学分会特组织专家对原有指南进行修订,形成了《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》,旨在及时传递重要进展,指导临床。本指南共19章,内容涵盖中国糖尿病流行病学、糖尿病的诊断与分型、2型糖尿病的三级预防、糖尿病的筛查和评估、糖尿病的教育和管理、2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径、医学营养、运动治疗和体重管理、高血糖的药物治疗、糖尿病相关技术、糖尿病急性和慢性并发症、低血糖、糖尿病的特殊情况、代谢综合征和糖尿病的中医药治疗等。本指南的颁布将有助于指导和帮助临床医师对2型糖尿病患者进行规范化综合管理,改善中国2型糖尿病患者的临床结局。
中华医学会糖尿病学分会[10]（2021）在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》文中进行了进一步梳理随着国内外2型糖尿病的研究取得了重大进展, 获得了更多关于糖尿病及其慢性并发症预防、诊断、监测及治疗的循证医学新证据。中华医学会糖尿病学分会特组织专家对原有指南进行修订, 形成了《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》, 旨在及时传递重要进展, 指导临床。本指南共19章, 内容涵盖中国糖尿病流行病学、糖尿病的诊断与分型、2型糖尿病的三级预防、糖尿病的筛查和评估、糖尿病的教育和管理、2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径、医学营养、运动治疗和体重管理、高血糖的药物治疗、糖尿病相关技术、糖尿病急性和慢性并发症、低血糖、糖尿病的特殊情况、代谢综合征和糖尿病的中医药治疗等。本指南的颁布将有助于指导和帮助临床医师对2型糖尿病患者进行规范化综合管理, 改善中国2型糖尿病患者的临床结局。
二、新型胰岛素类似物的研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、新型胰岛素类似物的研究进展（论文提纲范文）
（1）胰岛素百年发展历程（论文提纲范文）
| 1 动物源性胰岛素 |
| 2 人胰岛素 |
| 3 胰岛素类似物 |
| 3.1 速效胰岛素类似物 |
| 3.2 双时相预混胰岛素类似物 |
| 3.3 基础胰岛素类似物 |
| 3.4 新型胰岛素类似物 |
| 3.5 其他胰岛素的发展 |
| 4 总结与展望 |
（3）中国2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）（论文提纲范文）
| 1 中国糖尿病流行病学 |
| 1.1 糖尿病的流行病学 |
| 1.2 我国糖尿病流行特点 |
| 1.2.1 以2型糖尿病（T2DM）为主，1型糖尿病（T1DM）和其他类型糖尿病少见，男性高于女性（2015至2017年全国调查结果为12.1%和10.3%)[7] |
| 1.2.2 各民族的糖尿病患病率存在较大差异 |
| 1.2.3 我国经济发达地区的糖尿病患病率高于中等发达地区和不发达地区[4-6] |
| 1.2.4 未诊断的糖尿病比例较高 |
| 1.2.5 肥胖和超重人群糖尿病患病率显着增加 |
| 1.3 我国糖尿病流行的影响因素 |
| 1.3.1 城市化 |
| 1.3.2 老龄化 |
| 1.3.3 超重和肥胖患病率增加 |
| 1.3.4 中国人T2DM的遗传易感性 |
| 2 糖尿病的诊断与分型 |
| 2.1 糖尿病的诊断 |
| 2.2 糖尿病的分型 |
| 2.2.1 胰岛β细胞功能单基因缺陷 |
| 2.2.2 胰岛素作用单基因缺陷 |
| 2.2.3 胰源性糖尿病 |
| 2.2.4 内分泌疾病 |
| 2.2.5 药物或化学品所致糖尿病 |
| 2.2.6 感染 |
| 2.2.7 不常见的免疫介导性糖尿病 |
| 2.2.8 其他与糖尿病相关的遗传综合征 |
| 2.3 各种类型糖尿病的特点 |
| 2.3.1 T1DM和T2DM的主要鉴别点 |
| 2.3.2 胰岛β细胞功能遗传性缺陷所致特殊类型糖尿病 |
| 2.3.3 妊娠期糖尿病 |
| 3 2型糖尿病的三级预防 |
| 3.1 2型糖尿病防治中的三级预防目标 |
| 3.2 一级预防的策略 |
| 3.3 二级预防的策略 |
| 3.3.1 高危人群的糖尿病筛查 |
| 3.3.1. 1 糖尿病筛查的年龄和频率 |
| 3.3.1. 2 糖尿病筛查的方法 |
| 3.3.2 血糖控制 |
| 3.3.3 血压控制、血脂控制及阿司匹林的使用 |
| 3.4 三级预防的策略 |
| 3.4.1 继续控制血糖、血压及血脂 |
| 3.4.2 并发症 |
| 4 糖尿病的筛查和评估 |
| 4.1 筛查 |
| 4.2 评估 |
| 4.2.1 初诊患者的评估 |
| 4.2.1. 1 问诊 |
| 4.2.1. 2 体格检查 |
| 4.2.1. 3 实验室检查和其他检查 |
| 4.2.2 复诊患者的评估 |
| 5 糖尿病的教育和管理 |
| 5.1 基本原则 |
| 5.2 教育和管理的目标 |
| 5.3 教育和管理的形式 |
| 5.4 教育管理的流程和框架 |
| 5.5 糖尿病自我管理教育和支持的实施 |
| 5.5.1 DSMES首要强调多学科团队 |
| 5.5.2 DSMES的关键时间点[78] |
| 5.5.3 DSMES的有效评估 |
| 5.6糖尿病教育的基本内容 |
| 5.7 糖尿病相关心理压力与应对 |
| 5.8 新技术在糖尿病教育管理中的应用 |
| 6 2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径 |
| 6.1 2型糖尿病的综合控制目标 |
| 6.2 2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径 |
| 7 2型糖尿病的医学营养治疗 |
| 7.1 医学营养治疗的目标 |
| 7.2 膳食营养因素 |
| 7.2.1 能量 |
| 7.2.2 脂肪 |
| 7.2.3 碳水化合物 |
| 7.2.4 蛋白质 |
| 7.2.5 饮酒 |
| 7.2.6 盐（1）食盐摄入量限制在每天5 g以内，合并高血压 |
| 7.2.7 微量营养素 |
| 7.2.8 膳食模式 |
| 7.3 营养教育与管理 |
| 8 2型糖尿病的运动治疗 |
| 9 戒烟 |
| 9.1 吸烟的危害和戒烟的获益 |
| 9.2 戒烟的措施及注意事项 |
| 1 0 高血糖的药物治疗 |
| 1 0.1 口服降糖药物 |
| 1 0.1.1 二甲双胍 |
| 1 0.1.2 磺脲类药物 |
| 1 0.1.3 格列奈类药物 |
| 1 0.1.4 TZD |
| 10.1.5α-糖苷酶抑制剂 |
| 1 0.1.6 DPP-4i |
| 1 0.1.7 SGLT2i |
| 1 0.2 胰岛素 |
| 1 0.2.1 概述 |
| 1 0.2.2 胰岛素的起始治疗 |
| 1 0.2.2. 1 起始胰岛素治疗的时机 |
| 1 0.2.2. 2 起始胰岛素治疗时胰岛素制剂的选择 |
| 1 0.2.2. 3 胰岛素的多次皮下注射和持续皮下胰岛素输注（CSII)[227-232] |
| 1 0.2.2. 3. 1 多次皮下注射胰岛素 |
| 1 0.2.2. 3. 2 CSII参见“12糖尿病相关技术”。 |
| 1 0.2.2. 4 短期胰岛素强化治疗[233-237] |
| 1 0.2.2. 5 特殊情况下胰岛素的应用 |
| 1 0.2.3 胰高糖素样肽-1受体激动剂 |
| 11 2型糖尿病患者的体重管理 |
| 11.1体重管理策略 |
| 11.1.1生活方式干预 |
| 11.1.2药物治疗 |
| 11.1.2.1具有减重作用的降糖药 |
| 11.1.2.2减重药 |
| 11.1.3手术治疗 |
| 11.2 2型糖尿病患者的代谢手术 |
| 11.2.1代谢手术的多学科协作 |
| 11.2.2代谢手术的适应证 |
| 11.2.3代谢手术的禁忌证 |
| 11.2.4代谢手术的术式 |
| 11.2.4.1胃袖状切除术 |
| 11.2.4.2胃旁路术 |
| 11.2.4.3胆胰旁路术 |
| 11.2.5代谢手术的疗效判定 |
| 11.2.6代谢手术的风险 |
| 11.2.7代谢手术的管理 |
| 11.2.7.1术前筛选及评估 |
| 11.2.7.2术后管理 |
| 12糖尿病相关技术 |
| 12.1血糖监测 |
| 12.1.1毛细血管血糖监测 |
| 12.1.2 HbA1c |
| 12.1.3 GA |
| 12.1.4 CGM |
| 12.1.5其他 |
| 12.2胰岛素注射装置和注射技术 |
| 12.3胰岛素泵 |
| 12.3.1胰岛素泵治疗的定义 |
| 12.3.2胰岛素泵简介 |
| 12.3.3胰岛素泵的应用人群 |
| 12.3.3.1 T1DM |
| 12.3.3.2妊娠患者 |
| 12.3.3.3 T2DM |
| 12.3.3.4 T2DM患者的短期胰岛素强化治疗 |
| 12.3.3.5围手术期 |
| 12.3.4胰岛素泵的设定 |
| 13糖尿病急性并发症 |
| 13.1糖尿病酮症酸中毒（DKA) |
| 13.1.1临床表现 |
| 13.1.2实验室及其他检查 |
| 13.1.3诊断 |
| 13.1.4治疗 |
| 13.1.4.1补液 |
| 13.1.4.2胰岛素 |
| 13.1.4.3纠正电解质紊乱 |
| 13.1.4.4纠正酸中毒 |
| 13.1.4.5去除诱因和治疗并发症 |
| 13.1.5治疗监测 |
| 13.1.6 DKA的预防 |
| 13.2高渗性高血糖状态 |
| 13.2.1临床表现 |
| 13.2.2诊断 |
| 13.2.3治疗 |
| 13.2.3.1补液 |
| 13.2.3.2胰岛素治疗 |
| 13.2.3.3补钾 |
| 13.2.3.4连续性肾脏替代治疗（CRRT） |
| 13.2.3.5其他治疗 |
| 14心血管疾病及危险因素管理 |
| 14.1概述 |
| 14.2筛查 |
| 14.3心血管危险因素控制 |
| 14.3.1降压治疗 |
| 14.3.2调脂治疗 |
| 14.3.3抗血小板治疗 |
| 14.3.3.1在低危和中危患者中的应用 |
| 14.3.3.2阿司匹林应用的合适剂量 |
| 14.3.3.3 P2Y12受体拮抗剂应用指征 |
| 附录本指南证据等级说明 |
（5）胰岛素的过去、现在和未来——胰岛素制剂发展与应用（论文提纲范文）
| 1 胰岛素生理作用简述 |
| 2 为满足糖尿病治疗需求，胰岛素制剂经历了百年发展 |
| 2.1 胰岛素制剂的发展变革 |
| 2.1.1 首次变革——动物胰岛素向人胰岛素的发展 |
| 2.1.2 再次突破——人胰岛素向胰岛素类似物的发展 |
| 2.2 基础胰岛素的发展历程 |
| 2.2.1中效胰岛素[1] |
| 2.2.2 长效胰岛素类似物[1] |
| 2.2.3 新一代长效胰岛素类似物[1] |
| 2.3 餐时胰岛素的发展历程 |
| 2.4 其他胰岛素的发展历程 |
| 2.4.1双胰岛素[1,13] |
| 2.4.2基础胰岛素与胰高血糖素样肽1受体激动剂复方制剂[22,23] |
| 3 胰岛素制剂的未来发展仍未止步 |
| 3.1 胰岛素周制剂 |
| 3.2 超速效胰岛素 |
| 3.3 口服胰岛素与吸入性胰岛素 |
| 4 展望 |
（6）肥胖与甲状腺乳头状癌临床关系探讨和脂联素化学类似物作用机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 概述 |
| 1.1.1 研究背景及意义 |
| 1.1.2 研究思路 |
| 1.2 研究设计及技术路线 |
| 1.2.1 研究设计 |
| 1.2.2 技术路线 |
| 1.3 综述:肥胖与甲状腺癌:证据、机制和未来方向 |
| 1.3.1 前言 |
| 1.3.2 肥胖与甲状腺癌的发生 |
| 1.3.3 肥胖与甲状腺癌的发展 |
| 1.3.4 肥胖与甲状腺癌的预后 |
| 1.3.5 肥胖与甲状腺癌的潜在作用机制 |
| 1.3.6 未来方向 |
| 综述参考文献 |
| 第二章 肥胖与甲状腺乳头状癌临床关系探讨 |
| 2.1 体重指数对13,995 例甲状腺乳头状癌临床病理特征及超声特征的影响 |
| 2.1.1 介绍 |
| 2.1.2 材料与方法 |
| 2.1.3 结果 |
| 2.1.4 讨论 |
| 2.1.5 小结 |
| 2.2 颈围/颈长比作为甲状腺乳头状癌外侵风险预测的新型体脂参数 |
| 2.2.1 介绍 |
| 2.2.2 材料与方法 |
| 2.2.3 结果 |
| 2.2.4 讨论 |
| 2.2.5 小结 |
| 第三章 肥胖因子筛选及功能验证 |
| 3.1 甲状腺乳头状癌颈部脂肪组织和血清中肥胖因子筛选 |
| 3.1.1 介绍 |
| 3.1.2 材料与方法 |
| 3.1.3 结果 |
| 3.1.4 讨论 |
| 3.1.5 小结 |
| 3.2 脂肪干细胞重组脂联素对甲状腺癌细胞的治疗作用 |
| 3.2.1 介绍 |
| 3.2.2 材料与方法 |
| 3.2.3 结果 |
| 3.2.4 讨论 |
| 3.2.5 小结 |
| 第四章 脂联素类似物AdipoRon在甲状腺癌细胞中的治疗作用及分子机制 |
| 4.1 介绍 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 实验试剂 |
| 4.2.3 实验方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 甲状腺癌细胞表面存在脂联素受体1和受体2 |
| 4.3.2 AdipoRon抑制甲状腺癌细胞增殖能力 |
| 4.3.3 AdipoRon抑制甲状腺癌细胞迁移能力 |
| 4.3.4 AdipoRon抑制甲状腺癌细胞能量代谢水平 |
| 4.3.5 AdipoRon促进甲状腺癌细胞向正常细胞分化 |
| 4.3.6 AdipoRon促进甲状腺癌细胞凋亡 |
| 4.3.7 AdipoRon处理甲状腺癌细胞转录组测序 |
| 4.3.8 AdipoRon诱导甲状腺癌细胞自噬 |
| 4.3.9 自噬抑制剂HCQ和3-MA验证AdipoRon诱导甲状腺癌细胞自噬 |
| 4.3.10 AdipoRon激活ULK1 诱导甲状腺癌细胞自噬 |
| 4.3.11 敲低ULK1 抑制AdipoRon诱导甲状腺癌细胞自噬 |
| 4.3.12 敲低脂联素受体2(Adipo R2)抑制AdipoRon激活ULK1 |
| 4.3.13 自噬与凋亡之间可能存在内部联系 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（7）长效化胰高血糖素样肽-1类似物设计、合成及降糖活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略语 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 二型糖尿病 |
| 1.1.1 二型糖尿病的定义 |
| 1.1.2 二型糖尿病的发病机制 |
| 1.1.3 二型糖尿病的流行病学 |
| 1.2 GLP-1 多肽药物 |
| 1.2.1 GLP-1和Exendin-4 简介 |
| 1.2.2 GLP-1和Exendin-4 的药理学作用 |
| 1.2.3 GLP-1和Exendin-4 构效关系研究 |
| 1.2.4 GLP-1和Exendin-4在T2DM治疗中的优劣势 |
| 1.3 长效GLP-1 RAs的研究进展 |
| 1.3.1 氨基酸序列改造以及非天然氨基酸的引入 |
| 1.3.2 糖基化修饰 |
| 1.3.3 PEG化修饰 |
| 1.3.4 脂肪酸修饰 |
| 1.3.5 白蛋白修饰 |
| 1.3.6 Fc融合 |
| 1.3.7 缓释给药系统 |
| 1.3.8 口服制剂开发 |
| 1.4 内源性抗体 |
| 1.4.1 内源性抗体简介 |
| 1.4.2 内源性抗体应用 |
| 1.5 本论文的立题依据、研究意义和主要研究内容 |
| 1.5.1 立题依据与研究意义 |
| 1.5.2 主要研究内容 |
| 第二章 葡聚糖-Ex4 偶联物的设计、合成和生物活性评价 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 菌株和细胞株 |
| 2.2.2 原料与试剂 |
| 2.2.3 主要仪器 |
| 2.2.4 主要试剂配制 |
| 2.2.5 Ex4 及其类似物的合成 |
| 2.2.6 葡聚糖-Ex4 偶联物的合成 |
| 2.2.7 葡聚糖-Ex4 偶联物的表征 |
| 2.2.8 胞内c AMP含量测定实验 |
| 2.2.9 STZ联合高脂饲料建立二型糖尿病小鼠模型 |
| 2.2.10 腹腔糖耐量实验 |
| 2.2.11 长效降血糖实验 |
| 2.2.12 统计学分析 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 Ex4、Ex4-12K*、Ex4-27K*以及Ex4-12K*-27K*的制备和表征 |
| 2.3.2 葡聚糖-Ex4 偶联物的制备和表征 |
| 2.3.3 葡聚糖-Ex4 偶联物体外GLP-1R结合能力评价 |
| 2.3.4 葡聚糖-Ex4 偶联物体内急性降血糖能力评价 |
| 2.3.5 葡聚糖-Ex4 偶联物体内长效降血糖能力评价 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 Ex4-DNP偶联物的设计、合成和生物活性评价 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 菌株和细胞株 |
| 3.2.2 原料与试剂 |
| 3.2.3 主要仪器 |
| 3.2.4 主要试剂配制 |
| 3.2.5 带有Srt A识别信号肽的Ex4 类似物的合成 |
| 3.2.6 Srt A介导的Ex4 类似物与DNP衍生物的偶联反应 |
| 3.2.7 胞内c AMP含量测定实验 |
| 3.2.8 药代动力学实验 |
| 3.2.9 腹腔糖耐量实验 |
| 3.2.10 预免疫前后长效降糖实验 |
| 3.2.11 长期实验 |
| 3.2.12 组织学分析 |
| 3.2.13 统计学分析 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 C端带有Srt A酶识别信号肽的Ex4 类似物的制备和表征 |
| 3.3.2 Ex4-DNP偶联物的制备和表征 |
| 3.3.3 Ex4-DNP偶联物体外GLP-1R结合能力评价 |
| 3.3.4 Ex4-DNP偶联物体内半衰期评价 |
| 3.3.5 Ex4-DNP偶联物体内急性降血糖能力评价 |
| 3.3.6 Ex4-DNP偶联物体内长效降血糖能力评价 |
| 3.3.7 长期治疗理化指标和安全性初步评价 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 Ex4-Lipid-Rha偶联物的设计、合成和生物活性评价 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 菌株和细胞株 |
| 4.2.2 原料与试剂 |
| 4.2.3 主要仪器 |
| 4.2.4 主要试剂配制 |
| 4.2.5 带有Srt A识别信号肽的Ex4 类似物的合成 |
| 4.2.6 Srt A介导的Ex4 类似物与Lipid-Rha衍生物的偶联反应 |
| 4.2.7 胞内c AMP含量测定实验 |
| 4.2.8 腹腔糖耐量实验 |
| 4.2.9 预免疫前后长效降糖实验 |
| 4.2.10 统计学分析 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 C端带有Srt A识别信号肽Ex4 类似物的制备和表征 |
| 4.3.2 Ex4-Lipid-Rha偶联物的制备和表征 |
| 4.3.3 Ex4-Lipid-Rha偶联物体外GLP-1R结合能力评价 |
| 4.3.4 Ex4-Lipid-Rha偶联物体内急性降血糖能力评价 |
| 4.3.5 Ex4-Lipid-Rha偶联物体内长效降血糖能力评价 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 新一代GLP-1 RA索玛鲁肽半合成方法开发 |
| 5.1 前言 |
| 5.2 材料与方法 |
| 5.2.1 菌株和细胞株 |
| 5.2.2 原料与试剂 |
| 5.2.3 主要仪器 |
| 5.2.4 主要试剂配制 |
| 5.2.5 水杨醛二甲缩醛(1)的合成 |
| 5.2.6 四肽水杨醛酯(NH_2-HAibEG-SAL,2)的合成 |
| 5.2.7 通过苏氨酸结扎反应进行Aib~8,Arg~(34)GLP-1(7-37)(4)的合成 |
| 5.2.8 Aib~8,Arg~(34)GLP-1(7-37)(4)的二级质谱分析 |
| 5.2.9 侧链活化酯5 的制备 |
| 5.2.10 肽骨架Aib~8,Arg~(34)GLP-1(7-37)的酰化反应 |
| 5.2.11 化合物6 的二级质谱分析 |
| 5.2.12 化合物7 的合成及纯化 |
| 5.2.13 化合物7 的体外生物活性测定 |
| 5.2.14 统计学分析 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 四肽水杨醛酯(NH_2-HAibEG-SAL,2)的合成 |
| 5.3.2 通过STL连接反应进行Aib~8,Arg~(34)GLP-1(7-37)(4)的合成 |
| 5.3.3 酰化产物6 的合成与制备 |
| 5.3.4 酰化产物6 的脱保护反应 |
| 5.3.5 化合物7 的生物活性测定 |
| 5.4 本章小结 |
| 主要结论与展望 |
| 主要结论 |
| 展望 |
| 论文主要创新点 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 Ⅰ 附图 |
| 附录 Ⅱ 作者在攻读博士学位期间发表的论文 |
（8）2型糖尿病伴发恶性肿瘤患者临床特点及危险因素分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词对照表 |
| 第1章 绪论 |
| 第2章 糖尿病与肿瘤关系研究进展 |
| 2.1 糖尿病与肿瘤 |
| 2.1.1 糖尿病与胰腺癌 |
| 2.1.2 糖尿病与肝癌 |
| 2.1.3 糖尿病与乳腺癌 |
| 2.1.4 糖尿病与结直肠癌 |
| 2.1.5 糖尿病与前列腺癌 |
| 2.2 糖尿病诱发肿瘤的可能机制 |
| 2.2.1 高胰岛素血症及胰岛素样生长因子 |
| 2.2.2 高血糖状态 |
| 2.2.3 肥胖、脂肪因子与慢性炎症 |
| 2.3 降糖治疗与恶性肿瘤 |
| 2.3.1 二甲双胍 |
| 2.3.2 磺脲类 |
| 2.3.3 α-糖苷酶抑制剂 |
| 2.3.4 GLP-1受体激动剂、DPP-IV抑制剂 |
| 2.3.5 胰岛素及其类似物 |
| 2.4 结语 |
| 第3章 研究对象与方法 |
| 3.1 病例来源 |
| 3.2 研究内容和方法 |
| 3.2.1 诊断标准 |
| 3.2.2 排除标准 |
| 3.2.3 资料收集 |
| 3.2.4 统计方法 |
| 第4章 结果 |
| 4.1 基本资料比较 |
| 4.2 伴发恶性肿瘤糖尿病患者肿瘤分布情况 |
| 4.3 恶性肿瘤发生部位的性别分布 |
| 4.4 体重指数对恶性肿瘤发生影响 |
| 4.5 糖化血红蛋白对恶性肿瘤发生影响 |
| 4.6 糖尿病病程对恶性肿瘤发生影响 |
| 4.7 降糖治疗对恶性肿瘤发生影响 |
| 4.8 伴发恶性肿瘤2型糖尿病患者肿瘤发生危险因素单因素分析 |
| 4.9 伴发恶性肿瘤2型糖尿病患者肿瘤发生危险因素logistic多因素回归分析 |
| 第5章 讨论 |
| 5.1 糖尿病、肥胖与恶性肿瘤 |
| 5.2 糖尿病伴发恶性肿瘤患者癌症发生特点及危险因素 |
| 5.3 降糖治疗与恶性肿瘤发生关系 |
| 5.4 结语 |
| 5.5 研究局限性与展望 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
四、新型胰岛素类似物的研究进展（论文参考文献）
- [1]胰岛素百年发展历程[J]. 戈梦佳,刘婉婷,孙忠实. 中国医院用药评价与分析, 2021(09)
- [2]中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华医学会糖尿病学分会. 国际内分泌代谢杂志, 2021(05)
- [3]中国2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）[J]. Chinese Diabetes Society;. 中国实用内科杂志, 2021(08)
- [4]基层2型糖尿病胰岛素应用专家共识[J]. 中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会 《基层2型糖尿病胰岛素应用专家共识》编写专家组. 中华全科医师杂志, 2021(07)
- [5]胰岛素的过去、现在和未来——胰岛素制剂发展与应用[J]. 余学锋. 中国医学前沿杂志(电子版), 2021(06)
- [6]肥胖与甲状腺乳头状癌临床关系探讨和脂联素化学类似物作用机制研究[D]. 李长霖. 吉林大学, 2021(01)
- [7]长效化胰高血糖素样肽-1类似物设计、合成及降糖活性研究[D]. 戴士杰. 江南大学, 2021(01)
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