一、造血干细胞移植在急性白血病的应用（论文文献综述）
苏龙[1]（2021）在《阻断CXCR4对移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病影响的研究》文中提出研究背景与目的急性白血病是严重威胁人类健康的恶性血液系统疾病之一,化疗仍是其主要的治疗手段,部分复发难治患者需要接受更强烈的治疗方案,如异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HCT）。然而,复发仍旧是急性白血病治疗失败的主要原因。治疗后骨髓残留白血病细胞是复发的根源所在。与髓外复发相比,骨髓复发患者治疗困难,长期预后差。因此,如何清除骨髓中的残留白血病细胞,对于提高急性白血病患者的治疗效果、改善整体预后,甚至实现治愈白血病的最终目标具有十分重要的意义。趋化因子及其受体在造血与免疫细胞发育、迁移及功能维持中均发挥十分重要的作用。趋化因子CXCL12及其受体CXCR4参与了造血细胞发育、造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSC）向骨髓归巢及其在骨髓微环境中的定居。此外,CXCL12/CXCR4在急性白血病细胞向骨髓迁移及其在骨髓中的定居亦发挥关键性作用。骨髓微环境通过多种机制,如免疫细胞、细胞因子等,维持免疫抑制状态,保护HSC免受损伤从而维持正常造血及机体必要时的应急造血。骨髓微环境同样对白血病细胞具有保护作用,可使白血病细胞对化疗药物、分子靶向治疗药物耐药,同时可抵抗免疫治疗。阻断CXCR4可动员白血病细胞进入外周血,从而可增强化疗药物与分子靶向药物的杀伤效果。然而,阻断CXCR4联合化疗对临床患者治疗的效果改善有限,考虑与化疗不能有效杀伤耐药细胞或白血病干细胞有关。因此,寻找更有效的杀伤耐药细胞或白血病干细胞的联合治疗手段才有可能进一步提高疗效。我们的前期研究已发现,CXCR4拮抗剂可增强异基因淋巴细胞回输（allogeneic lymphocyte infusin,ALI）的移植物抗白血病（graftversus-leukemia,GVL）效应。然而,该研究采用的是人造白血病（人CD34+细胞转染MLL-AF9基因）,可能存在一定的细胞特异性。采用免疫缺陷小鼠构建疾病动物模型,小鼠无完整免疫系统,因此,无法评估在完整免疫系统存在情况下,阻断CXCR4是否能够增强GVL效应。此外,CXCR4阻断对allo-HCT后移植物抗宿主病（graft-versus-host disease,GVHD）与供体细胞植入是否有影响,仍有待研究以明确。本研究的目的旨在确定CXCR4阻断是否可增强ALI与allo-HCT后GVL效应、是否对GVHD及供体造血细胞植入有影响,从而为开展后续临床试验提供直接证据与参考依据。方法采用临床患者标本构建患者来源的异种移植（patient-derived xenotransplants,PDX）模型,待外周血可检测到白血病细胞后,给予ALI。免疫细胞活化后给予CXCR4拮抗剂AMD3100治疗,治疗后检测外周血和/或组织中的白血病细胞水平。采用多种小鼠allo-HCT模型,以小鼠原代T细胞急性淋巴细胞白血病（Tcell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL）与急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）细胞作为靶细胞,研究移植后给予AMD3100对GVL效应的影响。建立小鼠急性（BALB/c小鼠→C57BL/6小鼠）与慢性（BALB/c小鼠→CB6F1小鼠）GVHD模型,研究CXCR4阻断对GVHD病程的影响。采用小鼠allo-HCT模型研究CXCR4拮抗剂对供体造血细胞植入的影响。结果1.通过对临床患者B细胞ALL（B-cell ALL,B-ALL）骨髓标本进行检测发现,白血病细胞表面均高表达CXCR4。采用患者标本构建PDX模型发现,CXCR4拮抗剂AMD3100可动员骨髓中的白血病细胞进入外周血,峰值为给药后3小时。2.采用3例患者标本建立PDX模型,给予1次或2次ALI联合AMD3100治疗。结果发现,PDX小鼠骨髓中的B-ALL细胞对ALI抵抗,而AMD3100可明显促进ALI对患者B-ALL细胞的杀伤,且可有效清除骨髓中的残留白血病细胞。3.在PDX模型中,当外周血白血病负荷较高时,可先行化疗预处理,降低白血病负荷,然后再给予ALI联合CXCR4拮抗剂治疗,同样可有效清除白血病细胞,包括骨髓中的白血病细胞。4.小鼠T-ALL与AML细胞亦高表达CXCR4,AMD3100可明显动员上述白血病细胞进入外周血,动员的峰值时间为给药后3小时。采用小鼠allo-HCT模型证明,移植后给予AMD3100可明显增强GVL效应,尤其在低白血病细胞情况下,该治疗方案可取得非常高的无病缓解率,使约85%的受体小鼠长期存活。5.采用小鼠急性与慢性GVHD模型证明,移植后短时间给予AMD3100对小鼠体重变化、生存率、GVHD临床评分及靶器官病理表现均无明显影响。6.采用小鼠非清髓性allo-HCT模型证明,移植后给予AMD3100可促进供体造血干祖细胞在受体小鼠骨髓中的植入。结论临床患者与小鼠白血病细胞均高表达CXCR4,阻断CXCR4可显着动员白血病细胞进入外周血。CXCR4阻断可明显增强ALI与allo-HCT后GVL效应,并可有效清除骨髓中的残留白血病细胞,使受体小鼠获得高的无病缓解率。移植后短时间给予CXCR4拮抗剂对急性与慢性GVHD均无明显影响,且可促进供体来源造血干祖细胞的植入。
陈凯[2]（2020）在《组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺通过抑制Mcl-1及诱发DNA损伤增敏ABT-199对急性髓系白血病的抗肿瘤效应》文中提出急性髓系白血病是一种起源于髓系造血细胞的克隆性恶性增殖血液系统恶性肿瘤,其特征为骨髓内髓系原始或幼稚细胞的失控式快速增长。尽管随着治疗方案的改进,成人AML诱导缓解率达65%-75%,但目前AML患者的5年生存率仅27.4%,欧洲数据库显示,年龄小于60岁的AML患者复发率可达35%（低危组）～80%（高危组）,而大于60岁的患者复发率为60%～85%,一旦复发,预后极差。同时,传统化疗、特别是大剂量化疗产生的严重感染、出血等毒副作用也给患者带来极大的风险,不少患者死于化疗并发症而不是白血病本身。因此,从已在临床应用的安全药物中积极需求一种或多种药物组合,将当前靶向不同靶标、不同信号通路的靶向药物联合应用,以有效安全地清除白血病细胞而对正常造血细胞无影响,无疑具有十分重要的意义和广阔的应用前景。近年来,Bcl-2高度选择性抑制剂ABT-199的诞生,在血液系统恶性肿瘤的研究中引起了极大的反响。其初期研究表明,ABT-199能选择性地靶向Bcl-2,因此能有效且安全地诱导白血病细胞凋亡。然而越来越多研究表明肿瘤细胞接受ABT-199治疗会通过代偿性上调其他抗凋亡蛋白逐步获得耐药性,极大地限制了其有效性和抗瘤谱。目前研究表明表观遗传学调控在AML发生和发展中发挥重要作用,本课题组前期研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺可通过染色质组蛋白修饰干扰DNA损伤修复杀伤AML干细胞,还有报道西达本胺可通过p53通路下调Mcl-1表达,提示西达本胺联合ABT-199有望协同杀伤AML细胞。本研究首先证实低杀伤剂量西达本胺联合ABT-199可明显诱导AML细胞凋亡,诱导细胞周期阻滞,抑制细胞增殖能力,抗肿瘤效应呈时间和浓度依赖性。且随着用药时间的延长,存活细胞数目逐渐越少,于72h内白血病细胞逐渐消亡。同时,即使药物撤退后,仍能极大程度地损伤白血病细胞的克隆形成能力。并通过建立细胞系动物模型和来源于FLT3-ITD突变难治复发AML患者的PDX小鼠模型进一步验证西达本胺联合ABT-199的体内抗肿瘤活性。其次,利用AML患者临床样本及造血干细胞移植健康供者的原代细胞,本研究进一步证实西达本胺联合ABT-199不仅可靶向杀伤AML细胞（尤其对高白细胞性白血病患者更有效）,而且对具有白血病干祖细胞表型的原代CD34+CD38-AML细胞亦具有明显的凋亡诱导作用,却不影响正常造血细胞。最后,本研究证实低杀伤剂量西达本胺联合ABT-199发挥协同抗肿瘤作用机制可能是由于西达本胺可通过降低Mcl-1表达、诱发DNA损伤及加剧ABT-199所致线粒体膜电位下降增强线粒体凋亡途径等方式增强了 ABT-199的杀伤AML活性。综上所述,本研究首次提出并验证低杀伤剂量西达本胺增敏ABT-199对AML细胞系及原代细胞的体内外抗白血病作用,并从逆转Mcl-1表达、干扰DNA损伤和增强线粒体凋亡途径等方面探讨了其可能的分子机制,为该药物联合在AML患者中临床转化和日后的临床试验研究中提供明确的理论基础与可靠的实验依据。
李紫璇[3]（2020）在《急性髓系白血病的中医证型分布与WT1基因及其他相关因素的研究》文中提出目的:通过回顾性分析,对AML患者进行中医证型研究,探讨中医证型与患者性别、年龄、WT1基因表达量及AML预后分层的关系,以期为AML的中医预后提供一个新的参考方向。方法:按研究要求选取2017年9月至2019年9月于天津中医药大学第一附属医院血液科收治的符合纳入标准的AML患者,共计144例,所有患者均接受过化疗,依据《血液病诊断及疗效标准》及《复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南（2017年版）》判定其疗效,根据四诊信息,确定中医证型,将患者分为气血两虚证、气阴两虚证、热毒炽盛证、毒瘀互结证、正虚邪实证5种证型。采用回顾性研究的方法,除WT1基因的测定值外,收集患者骨髓细胞形态学检查、染色体检测报告、基因突变检查,综合上述结果,对所有患者进行预后的危险分层。整理以上数据,采用SPSS 26.0进行统计分析,分别探讨AML中医证型与患者性别、年龄、WT1基因表达量及疾病预后分层的关系、预后的危险分层与WT1基因表达量的关系、AML各亚型（M1-M7,不包括M3）与WT1基因表达的关系。本研究中,所有病人WT1基因实时定量PCR检测由北京海斯特医学检验机构测定,利用Taqman探针荧光定量PCR方法检测样本中WT1基因的m RNA表达量,WT1的表达水平以WT1拷贝数与ABL拷贝数的比值乘以104表示,检出WT1拷贝即认为是阳性。结果:（1）144例患者均接受过化疗,包括化疗后缓解者59例,化疗后未缓解者39例,复发难治者46例;其中气血两虚证20例（缓解13例,未缓解5例,复发难治2例）,气阴两虚证23例（缓解21例,未缓解2例）;热毒炽盛证28例（未缓解7例,复发难治21例）,毒瘀互结证患者8例（未缓解2例,复发难治6例）;正虚邪实证65例（缓解25例,未缓解23例,复发难治17例）,其中虚实相间证的患者数最多,而仅表现为虚证（气血两虚证或气阴两虚证）或实证（热毒炽盛证或毒瘀互结证）的患者数相对较少。（2）统计144例AML患者,男性患者64例,占44.4%,女性患者80例,占55.6%,男:女=4:5。对各组中医证型的性别进行统计,差异无统计学意义（P>0.05）,故本研究认为中医证型分布与患者性别无相关性。（3）144例AML患者最小年龄为18岁,最大年龄为79岁,中位年龄用M±Q标示为56±11岁,将全部患者按年龄段分为三组:18岁-39岁（20例）,40岁-59岁（66例）,≥60岁（58例）,统计各年龄组患者WT1基因表达量,发现AML患者中医证型分布与年龄相关（P<0.05）。在18-39岁患者中,气阴两虚证患者所占比例最大,气血两虚证与正虚邪实证比例相当;在40-59岁患者中,正虚邪实证例数最多,占总数50%,其次为热毒炽盛证,为22.7%,气血两虚证及气阴两虚证所占比例相当,毒瘀互结证例数最少;在≥60岁患者中,正虚邪实证比例最高,为44.8%,热毒炽盛证次之,其余三证例数相当。（4）分析各年龄组患者WT1基因的表达情况,其差异有统计学意义（P<0.05）,故各年龄阶段与WT1基因表达水平存在相关性。将各年龄组两两比较,18-39岁组与40-59岁具有显着性差异（P<0.05）,40-59岁患者WT1基因中位表达量高于18-39岁患者;18-39岁与≥60岁患者相比较,≥60岁组患者中位表达水平较高,两组差异具有统计学意义（P<0.05）;40-59岁与≥60岁组相比较,二者差异无统计学意义（P<0.05）。（5）在AML各亚型与WT1基因表达水平关系中,经统计分析,WT1表达水平在AML亚型中分布不同（P<0.05）。将AML各亚型进行两两比较,仅M1与M5、M2与M5其差异具有统计学意义（P<0.05）,M5患者WT1表达水平高于M1组与M2组,而在其余各组的两两比较中,在本次研究中均显示无统计学意义（P>0.05）。（6）统计各危险分层组中WT1基因表达量,WT1基因表达水平与疾病危险分层有关（P<0.05）。高危组WT1基因表达量高于低危组（P<0.05）,中危组的WT1表达水平亦高于低危组（P<0.05）,高危组与中危组表达水平无统计学差异（P>0.05）,说明WT1基因在高危组及中危组中表达水平较高,而在低危组中表达水平相对较低。AML不同危险分层提示不同的预后,因此,WT1基因表达水平高者预后较差,而表达量低者预后相对较好。（7）在AML的疾病预后分层与中医证型的关系中,气血两虚证与气阴两虚证的低危患者所占比例最大,分别为85.0%、82.6%,中危组与高危组患者数极少;在热毒炽盛证与毒瘀互结证中高危组患者所占比例最高,分别为60.7%、62.5%;在正虚邪实证中,中危组患者例数最多,所占比例为40.0%。经Fisher确切概率法得检验有统计学意义（P<0.05）,提示AML患者5种中医证型与疾病危险分层相关。（8）统计5个中医证型组WT1基因的m RNA表达量,5组WT1基因表达水平有统计学差异（P<0.05）,说明中医证型分布与WT1基因表达水平相关。进一步进行5组中医证型非参数检验后的两两比较,发现热毒炽盛证及毒瘀互结证患者WT1基因表达水平最高,其次为正虚邪实证,而气血两虚证及气阴两虚证患者WT1基因表达水平最低。结论:AML中医证型分布与患者性别无相关性,与患者年龄、AML亚型、WT1表达水平及AML危险分层相关,老年患者WT1基因表达量高,M5患者WT1表达水平高于M1组与M2组;WT1基因表达量与AML危险分层也表现出相关性,而疾病危险分层往往提示着不同的预后结果,因此AML中医证型及WT1表达量也在一定程度上提示着预后,其中,热毒炽盛证、毒瘀互结证预后差,WT1表达水平高者预后差;本研究对AML中医辨证治疗的预后判断具有指导意义。
卢英豪[4]（2019）在《血红素加氧酶-1在急性移植物抗宿主病中的作用及机制研究》文中认为第一部分血红素加氧酶-1在异基因造血干细胞移植患者中的表达及临床意义目的:探讨急性白血病患者异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）前后血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1,HO-1）的表达水平,并分析其与急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease,a GVHD）的相关性。方法:收集174例行allo-HSCT的急性白血病患者标本及临床资料。采用RT-PCR方法检测患者移植前后HO-1基因表达水平。采用流式细胞术检测80例患者（40例发生a GVHD,40例无a GVHD）移植后的免疫细胞功能。采用双变量相关性分析研究HO-1基因表达与移植后a GVHD发生、复发等的相关性。利用受试者工作特征（ROC）曲线分析移植前后HO-1基因表达水平在a GVHD发生中的预测价值。采用Kaplan-Meier生存曲线,分析HO-1基因表达水平、复发、a GVHD发生等对患者生存的影响。结果:急性白血病患者移植后HO-1基因表达水平较移植前降低。在发生a GVHD患者中,移植后HO-1相对表达量低于未发生a GVHD的同期患者。移植后HO-1相对表达量与CD3+CD25+细胞百分比及CD4/CD8比值呈正相关。ROC曲线分析发现,移植后HO-1表达能较好地预测a GVHD的发生,曲线下面积为0.860（0.796～0.924）（P<0.01）。此外,移植前白血病未完全缓解的患者其HO-1基因表达水平高于完全缓解的患者。复发患者移植预处理前HO-1表达明显高于未复发同期患者（P<0.0001）。移植前HO-1基因表达高、移植后复发的的患者预后生存差。结论:移植后HO-1基因表达与a GVHD发生呈负相关,移植后HO-1基因低表达患者其a GVHD发生率更高,对a GVHD发生具有预测作用。HO-1基因表达水平与白血病肿瘤负荷具有相关性。移植预处理前HO-1基因高表达患者复发率高、生存差。第二部分血红素加氧酶-1对异基因活化的T细胞反应的影响目的:探究同基因与异基因移植小鼠体内HO-1基因表达水平的差异,探究HO-1基因表达对T细胞活化的影响,探究体外增强或抑制HO-1对T细胞免疫应答的调节作用。方法:1.本实验采用BALB/c（H2-Kd）小鼠作为受体鼠,BALB/c（H2-Kd）小鼠和C57BL/6（H2-Kb）野生型小鼠作为供体鼠,建立同基因与异基因移植模型。受体鼠接受全身致死性辐照（X-Ray,750c Gy）,分别移植BALB/c小鼠和C57BL/6小鼠来源的1×107骨髓细胞和5×106脾细胞。辐照分两次进行,每次间隔4小时,以缓解胃肠道辐照毒性。移植2周后分离受体小鼠的脾脏、肝脏、肠道、肺脏,RT-PCR检测两组小鼠GVHD靶器官中HO-1基因表达;进一步采用磁珠和流式分选小鼠脾脏DC细胞、T细胞、NK、巨噬细胞、粒细胞,RT-PCR检测两组小鼠不同免疫细胞中HO-1基因的表达。2.分选B6 WT小鼠脾脏来源的T细胞,使用10?g/mL ConA刺激T细胞活化。使用10ng/m L GM-CSF和10ng/m L IL-4培养BALB/c小鼠骨髓来源的DC细胞,使用10?g/m L LPS刺激DC细胞活化。采用RT-PCR方法分别检测T和DC活化前后HO-1基因的表达水平。3.使用10ng/m L GM-CSF和10ng/m L IL-4培养BALB/c小鼠骨髓来源的DC细胞,使用X-Ray辐照处理抑制其增殖。分选B6 WT和KO小鼠脾脏来源的T细胞,并使用CFSE进行标记。将2×104的DC细胞分别和WT和KO小鼠1×105的T细胞共培养,流式细胞术检测异基因活化的T细胞增殖。4.收集2例健康志愿者标本,分离外周血单个核细胞,一个作为效应细胞,另一个作为刺激细胞。X-ray照射抑制刺激细胞增殖,CFSE对效应细胞进行标记,将1×105的效应细胞和1×105的刺激细胞分别加入96孔板中,然后分别加入不同浓度的HO-1抑制剂ZNPP及HO-1激动剂COPP,混合培养72小时,采用流式细胞术检测T细胞增殖、活化和凋亡。同样的方法,把1例健康供者的细胞作刺激细胞,移植后4周发生和未发生a GVHD患者细胞作为效应细胞,然后分别加入不同浓度的HO-1抑制剂ZNPP及HO-1激动剂COPP,混合培养72小时,采用流式细胞术检测T细胞增殖。结果:1.异基因移植后小鼠HO-1基因表达水平明显低于同基因组,异基因移植组小鼠CD4+T细胞中HO-1表达下降最为明显。2.Con A刺激后,T细胞中HO-1的表达量显着降低,但LPS刺激并不能改变DC细胞中HO-1的表达量。3.在小鼠混合淋巴细胞反应中,HO-1基因敲除能够促进异基因活化的CD4+T细胞和CD8+T的增殖。4.HO-1抑制剂ZNPP能促进混合淋巴细胞反应中CD4+T细胞和CD8+T细胞的活化和增殖。ZNPP能够抑制CD4+T和CD8+T细胞的凋亡。HO-1激动剂COPP能够抑制混合淋巴细胞反应中CD4+T细胞增殖,尤其是对没有发生a GVHD患者细胞的增殖抑制比较明显（P<0.05）。结论:与同基因移植组相比,异基因移植后小鼠a GVHD靶器官中HO-1基因表达显着降低。进一步免疫细胞亚群分析发现,异基因移植组小鼠CD4+T细胞中HO-1基因表达水平降低最为显着。与对照组相比,使用Con A刺激T细胞活化后HO-1基因表达显着降低。但LPS刺激对DC中HO-1的表达并没有影响。通过基因敲除以及使用HO-1抑制剂和激动剂发现,HO-1能够抑制异基因活化的T细胞反应。第三部分血红素加氧酶-1在急性移植物抗宿主病中的作用及机制研究目的:探究HO-1在小鼠allo-HSCT后a GVHD中的作用及其调节机制。方法:1.采用BALB/c（H2-Kd）小鼠作为受体鼠,HO-1敲基因小鼠（H2-Kb）和C57BL/6（H2-Kb）野生型小鼠作为供体鼠,建立供体敲基因小鼠a GVHD模型。受体鼠接受750c Gy全身性致死性辐照,4小时后通过尾静脉注射方法分别输注WT和HO-1 KO供体小鼠1×107的骨髓细胞和5×106的全脾细胞。2.使用HO-1敲基因小鼠（H2-Kb）和C57BL/6（H2-Kb）野生型小鼠作为受体,BALB/c（H2-Kd）小鼠作为供体,建立受体敲基因小鼠a GVHD模型。受体鼠接受900c Gy全身性致死性辐照,4小时后通过尾静脉注射方法分别输注供体小鼠1×107的骨髓细胞和1×107的全脾细胞。3.使用BALB/c（H2-Kd）小鼠作为受体鼠,接受750c Gy全身致死性辐照,4小时后通过尾静脉注射的方法输注CD45.1 C57BL/6（H2-Kb）小鼠来源的1×107骨髓细胞和CD45.2 C57BL/6（H2-Kb）小鼠或HO-1 KO（H2-Kb）小鼠1×106脾脏分选的T细胞,建立供体T细胞敲基因a GVHD模型。4.移植后观察两组小鼠生存和体重变化,记录GVHD积分,并对脾脏、肝脏、皮肤和小肠等各GVHD靶器官进行病理学分析。移植后第14天采用流式细胞术检测两组小鼠的脾脏、肝脏、肺和小肠四个脏器中的免疫细胞,包括T细胞、活化的T细胞、DC细胞、巨噬细胞、MDSC以及Treg细胞的数量,以及T细胞分泌细胞因子的水平。结果:1.在供体敲基因a GVHD小鼠移植模型中研究发现:HO-1基因敲除后能显着促进移植后a GVHD的发生发展:（1）显着促进小鼠a GVHD相关死亡;（2）加重a GVHD相关的体重减少;（3）显着增加病理评分。流式检测发现,HO-1敲基因供体组小鼠能促进靶器官中T细胞浸润以及T细胞的活化,促进干细胞的植入;HO-1敲基因供体组小鼠能促进GVHD靶器官中巨噬细胞、DC细胞的分布,并能促进DC细胞的活化,抑制Treg细胞在a GVHD靶器官中的浸润;此外,HO-1敲基因供体组小鼠血清和a GVHD靶器官中细胞因子水平也显着升高。2.在受体敲基因的小鼠a GVHD模型中研究发现:HO-1敲基因组小鼠加重a GVHD的发生发展。促进巨噬细胞、DC细胞、中性粒细胞在a GVHD靶器官中分布,促进T细胞的活化,抑制靶器官中Treg细胞的数量。3.在供体T细胞敲基因a GVHD小鼠移植模型中研究发现:与对照组相比,供体T细胞中HO-1基因敲除能促进CD4+和CD8+T细胞中炎症细胞因子IFN-γ和TNF-α的表达。此外,T细胞的活化显着增高,Treg细胞显着减少。结论:供体与受体HO-1基因缺失都能够显着促进小鼠a GVHD的发生发展,促进巨噬细胞、DC细胞向各GVHD靶器官中浸润,促进T细胞、DC细胞的增殖与活化,抑制Treg细胞的增殖,从而加重a GVHD靶器官的损害。供体T细胞HO-1敲基因移植模型进一步证明,HO-1能够通过直接调控a GVHD中T细胞反应发挥作用。
周盼[5]（2019）在《SUMO化修饰在急性白血病及PRDM5在急性髓系白血病致病作用研究》文中指出第一部分SUMO化修饰在竞争造血和急性白血病中的作用目的:近年来,作为与泛素化修饰类似的蛋白质翻译后修饰——SUMO化修饰在血液系统恶性肿瘤发生发展的研究越来越多。其中,主要的研究集中于探讨肿瘤发生发展中重要的信号通路蛋白分子以及癌蛋白的SUMO化修饰,但针对SUMO修饰通路中各种酶在急性白血病的发生发展中的作用尚未清楚。Ubc9是唯一的E2结合酶,在SUMO化修饰中居于中心位置,也是最有可能成为白血病诊断和预后的生物学标志。前期,我们课题组利用Ubc9造血系统特异性敲除小鼠研究稳态造血和MLL-AF9白血病中的作用表明:造血系统纯合敲除小鼠无法存活,但在稳态造血中Ubc9单倍剂量不足对小鼠造血干祖细胞无影响,并且在MLL-AF9白血病模型中Ubc9单倍剂量不足促进肿瘤维持并增强白血病干细胞的功能。基于前期研究结果,我们肯定了Ubc9单倍剂量不足对稳态造血中造血干祖细胞和白血病细胞生物行为学的作用,因此我们将继续探究Ubc9单倍剂量不足在压力造血中影响,明确Ubc9单倍剂量不足在急性白血病（MLL-ENL和ICN1过表达白血病模型）发生和发展的影响,并探讨Ubc9敲降后对人白血病细胞系生物学效应的影响。方法:首先我们用Ubc9fl/fl小鼠与Vav-cre小鼠杂交得到基因型为Ubc9fl/+;Vav-cre小鼠,然后用Ubc9fl/+;Vav-cre小鼠与Ubc9fl/fl小鼠回交,获得相应实验用鼠。取6-8周龄对照组(Ubc9fl/+或Vav-cre)和实验组小鼠(Ubc9fl/+;Vav-cre)处死后获取全骨髓细胞（CD45.2）,与野生型B6小鼠全骨髓细胞（CD45.1）等量混合后移植至受体小鼠体内（CD45.1）,流式分析移植后各阶段小鼠外周血中CD45.2细胞重建比例以骨髓和外周血中各系和造血干祖细胞的重建率。随后,我们利用逆转录病毒在实验组和对照组小鼠的c-Kit+/Lin-细胞中过表达MLL-ENL或ICN1基因,建立相对应的AML白血病和T-ALL白血病模型。通过观察两组小鼠的生存期,并用流式细胞术分析比较小鼠白血病细胞各组织浸润程度、比例、数目以及白血病细胞周期、凋亡和分化等改变。另外,我们利用CRISPR-Cas9技术构建人白血病细胞株敲降Ubc9,观察Ubc9敲降后对细胞增殖、凋亡和周期的影响。结果:在竞争造血中,Ubc9单倍剂量不足小鼠移植后各阶段外周血重建比率均降低,造血干祖细胞重建造血能力减弱、凋亡增加,并且造血干祖细胞自身也出现偏系分化。对小鼠MLL-ENL白血病模型的检测发现,Ubc9单倍剂量不足小鼠白血病转化能力加速,小鼠肿瘤负荷加重,生存期明显缩短。流式检测分析发现,白血病细胞的分化受阻、凋亡减少、周期加速,白血病细胞克隆形成能力增强。对小鼠ICN1 T-ALL模型的研究发现,Ubc9单倍剂量不足促进T-ALL白血病的发生,并加速白血病的进展,白血病细胞的凋亡与周期改变与MLL-ENL白血病细胞一致。人白血病细胞系中敲除Ubc9后细胞生长加快、周期加速,但凋亡无明显变化。结论:竞争移植造血中,Ubc9单倍剂量不足影响造血干祖细胞重建造血能力,并且其自身也出现偏系分化。在急性白血病中,Ubc9单倍剂量不足促进小鼠MLL-ENL/ICN1模型白血病细胞的转化并加速肿瘤的进展,敲降Ubc9还促进人白血病细胞系增殖。第二部分PRDM5在急性髓系白血病中的作用目的:急性髓系白血病是一组高度异质性的造血系统恶性克隆性疾病,具有生存率低、复发率高、化疗耐药等特性。原癌基因的异常表达和抑癌基因的突变/缺失对AML的发生发展具有重要作用。在多种实体瘤的研究表明,PRDM5在肿瘤组织或细胞中呈低表达,并具有抑癌的作用,但在血液系统肿瘤,特别是AML中PRDM5的作用还尚未知晓。本部分主要通过过表达PRDM5研究PRDM5对急性髓系白血病细胞生物行为学的作用。方法:通过对公共数据库进行PRDM5的转录组表达与AML患者预后进行分析,并构建PRDM5过表达慢病毒感染AML细胞系OCI-AML3和U937细胞（对照组为CT,实验组为OE）,在m RNA和蛋白水平进行验证PRDM5的表达。通过进行活细胞计数、Cell Trace Violet实验、克隆形成、Ki67和凋亡流式检测以及Transwell检测过表达PRDM5后AML细胞的增殖与迁移能力改变,并进行裸鼠皮下接种肿瘤细胞观察过表达PRDM5后对AML细胞在体成瘤能力的影响。结果:在AML患者中,PRDM5高表达与患者预后差、生存期短成正相关。过表达PRDM5后AML细胞体外生长加快,增殖加速、克隆能力增加、迁移能力提高,并且裸鼠体内成瘤能力增强,但PRDM5过表达后对细胞凋亡无明显影响。通过Western Blot检测发现过表达PRDM5后AML细胞的JNK通路被活化,c-Myc表达下调。使用JNK通路抑制剂SP600125可更有效的抑制PRDM5过表达的AML细胞体内和体外生长,降低体外迁移能力。结论:PRDM5高表达与AML患者预后差、生存期短正相关,在人AML细胞系OCIAML3和U937细胞中过表达PRDM5可以通过激活JNK通路,增强白血病细胞体外迁移,促进白血病细胞体内和体外的生长。
王丽宁[6]（2016）在《化疗中感染及药物不良反应对异基因干细胞移植后移植物抗宿主病发病率的影响与预后分析》文中指出研究背景:约有60-70%的急性髓系白血病（AML）患者需要通过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）来改善预后。阻碍移植成功和患者长期生存的主要因素包括植入失败、免疫重建障碍、移植物抗宿主病和疾病复发。移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease,GvHD）,尤其是急性移植物抗宿主病,在以上四种因素中最为常见。约70%的患者出现急性GvHD,其中一半的患者无法通过免疫抑制治疗获得长期缓解。目前缺乏普遍适用的GvHD预测手段,无法实现个体化的GvHD预防;而以预防GvHD为目的不加选择的过度免疫抑制可能带来免疫重建延迟及疾病复发等结果。内容:感染和药物毒副反应是化疗中常见的并发症,它们不同程度地引起局部或全身的免疫激活。在急性GvHD的病理生理过程中,免疫细胞激活、增殖、产生炎症因子并进一步激活更多免疫细胞的炎症级联反应是目前普遍接受的机制。但移植前机体的免疫激活对GvHD发生情况的影响尚不明确。本研究旨在探索异基因造血干细胞移植前的化疗过程中因感染、药物毒副反应等并发症出现的免疫激活是否对移植后急慢性GvHD的发生存在影响。方法:本研究回顾性的纳入了在法国21个中心根据ALFA-0702方案治疗并行异基因造血干细胞移植的345名患者,通过比较其在化疗诱导及巩固阶段出现的感染及药物毒副作用与异基因造血干细胞移植后急慢性GvHD的发生率及严重程度的关系及其与预后的关系,探索前者是否对后者发生影响。成果:在诱导和/或巩固治疗中出现的皮肤免疫激活增加异基因造血干细胞移植后Ⅱ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病的发生（P=0.03）,尤其是3-4级皮肤急性GvHD的发生（P=0.001）;而诱导治疗阶段出现的皮肤感染显着增加慢性GvHD的发生（P=0.04）,并且显着影响患者的无复发生存率（P=0.048）和治疗相关死亡率（P=0.039）。结论:异基因造血干细胞移植前化疗过程中出现皮肤部位的感染及药物毒副反应的患者出现急性GvHD的风险较一般患者高,并且可能增加慢性移植物抗宿主病风险并影响总体生存情况,此类患者是否需要更强的GvHD预防措施有待前瞻性的临床试验明确。
冯术青,姚艳红,史月,刘志彬,高峰[7]（2022）在《实时荧光定量PCR法检测外周血中BCR/ABL基因表达在Ph+急性淋巴细胞白血病患者造血干细胞移植治疗中的应用》文中研究指明目的:采用实时荧光定量PCR （RT-qPCR）法定期检测费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者外周血中BCR/ABL融合基因表达的动态变化,为患者制订不同的治疗方案,以提高患者总生存（OS）率。方法:回顾性分析20例初治和难治复发Ph+ALL患者的临床资料,经过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+长春新碱+强的松（TKI+VP）或者酪氨酸激酶抑制剂+长春新碱+柔红霉素+强的松（TKI+VDP）等多种化疗方案诱导治疗,17例患者达到血液学完全缓解（HCR）,3例未缓解（NR）。其中HCR患者中8例患者微小残留病（MRD）为阴性,3例患者选择自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）,在造血功能重建后均接受了TKI维持治疗至今;另5例MRD阴性患者、9例MRD阳性患者和3例NR患者均进行了异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。所有患者分别在干细胞移植前和移植后1、 2、 3、 6、 9及12个月进行外周血BCR/ABL融合基因检测,评估患者的MRD。Allo-HSCT组患者造血重建后,均给予TKI口服干预治疗,其后基因检测持续阴性者,TKI口服干预治疗1年后停用。治疗期间如果监测MRD转阳则依据移植时间给予更换有效TKI药物或减停免疫抑制剂等治疗措施。结果:全组患者造血干细胞移植后均达到造血重建,粒细胞植活中位时间为14 （11～24） d,血小板植活中位时间为17 （13～52） d。随访至2020年12月,中位随访时间为52 （3～111）个月。全组患者3年OS率为（61.1±11.7）%。Allo-HSCT组和Auto-HSCT组患者移植后3年OS率分别为（52.8±13.4）%和100.0%,组间比较差异无统计学意义（P=0.178）。移植前MRD阴性组和移植前HCR但MRD阳性组患者3年OS率分别为（87.5±11.7）%和（42.8±15.6）%,组间比较差异无统计学意义（P=0.065）。移植前NR的患者全部死亡。全组死于疾病复发5例,死于肺感染1例,死于Ⅳ度急性移植物抗宿主病（GVHD） 1例。结论:对Ph+ALL患者依据BCR/ABL融合基因检测结果的动态变化选择Auto-HSCT或Allo-HSCT及术后分层干预治疗措施,可提高患者的OS率。
李媛,叶红芳,褚红,万李[8]（2021）在《造血干细胞移植患者心理体验与应对质性研究的Meta整合》文中认为目的系统评价有关造血干细胞移植患者入住层流室期间的真实心理体验与应对的质性研究, 为护理人员提供支持性照护提供参考。方法计算机检索the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Scopus、CNKI、中国生物医学文献数据库、万方数据库等中英文数据库, 搜索关于造血干细胞移植患者入住层流室期间心理体验的质性研究。采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心质性研究质量评价标准（2016）评价纳入研究的质量, 采用汇集性整合方法对研究结果进行整合。结果共纳入15篇文献, 提炼出99个结果、归纳成9个新类别, 汇总成3个整合结果, 分别为造血干细胞移植患者入住层流室后的外部环境失衡、造血干细胞移植患者入住层流室后的真实体验、造血干细胞移植患者入住层流室后心理变化的应对策略。结论外部环境失衡是造血干细胞移植患者入住层流室后负性心理体验的主要原因, 护理人员需准确识别患者的复杂情绪, 提供专业指导及支持, 以帮助患者减少负性情绪。
刘贵建,王卉[9]（2021）在《流式细胞术在造血和淋巴组织肿瘤诊疗中应用的思考》文中研究说明流式细胞术（FCM）在临床诊断和免疫功能评价中占据极其重要的位置。近年来随着仪器和抗体、免疫、诊疗技术的进步, FCM的临床应用也越来越广泛。《中华检验医学杂志》组织"流式细胞术在造血和淋巴组织肿瘤治疗中应用"专题报道, 多篇文章分别涵盖FCM在急性白血病免疫表型中应用、检测微小残留病、淋巴瘤诊断与随访中的应用、移植后并发症研究中的应用、免疫功能与移植后免疫重建的研究、质量控制等方面, 以期促进FCM的规范化和进一步发展。
王志东,李思琦,孙于谦,闫晨华,王峰蓉,莫晓东,吕萌,赵晓苏,韩伟,陈欢,陈育红,王亚哲,刘艳荣,王昱,许兰平,张晓辉,刘开彦,黄晓军,常英军[10]（2021）在《微小残留病阳性提示异基因移植前疾病状态处于完全缓解2及以上的急性淋巴细胞白血病患者的预后欠佳》文中提出目的探讨微小残留病（MRD）对移植前疾病状态≥完全缓解2（≥CR2）的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）预后的影响。方法回顾性分析2009年1月至2018年12月在北京大学人民医院接受Allo-SCT、移植前疾病状态≥CR2的ALL患者201例;植前1个月、移植后1、2、3、4、6、9、12个月, 移植1年后每3个月用多参数流式细胞仪检测MRD;研究移植前MRD、移植后MRD和移植前后MRD动态变化对预后的影响。结果 201例患者中位年龄18（10.5, 29.5）岁, 其中男性126例、女性75例;3年累计复发率（CIR）、非复发相关死亡率（NRM）、无病生存（LFS）和总体生存（OS）分别为34%、16%、50%和56%。移植前MRD（pre-SCT MRD）阳性组患者的3年CIR高于阴性组（47%比26%, P=0.003）, 3年LFS（40%比55%, P=0.047）和OS（42%比60%, P=0.065）低于阴性组;移植后MRD（post-SCT MRD）阳性组患者的3年CIR高于阴性组（73%比22%, P<0.001）, 3年LFS（28%比56%, P=0.005）和OS（32%比60%, P=0.040）低于阴性组。多因素分析显示pre-SCT MRD阳性和post-SCT MRD阳性是移植后高CIR（HR=1.823, P=0.018;HR=3.474, P<0.001）、低LFS（HR=1.779, P=0.007;HR=2.185, P=0.001）和OS（HR=1.609, P=0.034;HR=1.970, P=0.001）的独立影响因素。移植前后MRD均阴性组、移植后MRD无上升组和移植后MRD上升组患者的3年CIR分别是17%、42%和82%（P<0.001）, 3年LFS为61%、44%和18%（P<0.001）和OS为63%、47%和27%（P<0.001）;移植前后MRD动态变化是CIR、LFS和OS的独立影响因素（P值均<0.001）。移植前后MRD动态变化、post-SCT MRD和pre-SCT MRD预测移植后复发的C指数分别为0.669、0.629和0.587。结论对于Allo-SCT前疾病状态≥CR2的ALL患者而言, pre-SCT MRD阳性、post-SCT MRD阳性以及移植前后MRD动态变化都负面影响移植预后。
二、造血干细胞移植在急性白血病的应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、造血干细胞移植在急性白血病的应用（论文提纲范文）
（1）阻断CXCR4对移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病影响的研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 趋化因子及其受体 |
| 1.2 趋化因子CXCL12及其受体CXCR4 |
| 1.2.1 CXCL12/CXCR4概述 |
| 1.2.2 CXCL12/CXCR4在生理过程与病理状态中的作用 |
| 1.3 CXCR4在急性髓系白血病中的研究进展 |
| 1.3.1 CXCR4在AML细胞向骨髓归巢及定居中的作用 |
| 1.3.2 AML细胞CXCR4的表达与调控 |
| 1.3.3 CXCR4表达与AML患者临床特征及预后的关系 |
| 1.3.4 CXCR4作为AML治疗靶点的研究进展 |
| 1.4 CXCR4在急性淋巴细胞白血病中的研究进展 |
| 1.4.1 CXCR4在ALL病理机制中的作用 |
| 1.4.2 ALL细胞CXCR4的表达与调控 |
| 1.4.3 CXCR4与ALL细胞髓外浸润 |
| 1.4.4 CXCR4在ALL中的预后意义 |
| 1.4.5 CXCR4作为ALL治疗靶点的研究进展 |
| 1.5 CXCL12/CXCR4在造血干细胞移植中的研究进展 |
| 1.5.1 阻断CXCR4在造血干细胞动员中的应用 |
| 1.5.1.1 阻断CXCR4与自体造血干细胞动员 |
| 1.5.1.2 阻断 CXCR4 与 allo-HCT 供者造血干细胞动员 |
| 1.5.1.3 其他阻断 CXCR4 的动员剂 |
| 1.5.2 阻断CXCR4在allo-HCT预处理中的应用 |
| 1.5.3 阻断CXCR4在allo-HCT后的应用 |
| 1.6 总结与展望 |
| 第2章 阻断CXCR4增强异基因淋巴细胞回输后移植物抗白血病效应 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 患者白血病样本与异基因淋巴细胞样本采集 |
| 2.2.2 实验动物 |
| 2.2.3 主要实验试剂、耗材与仪器 |
| 2.2.4 主要溶液配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 临床患者白血病细胞分离 |
| 2.3.2 患者来源异种移植模型(PDX)构建 |
| 2.3.3 异基因淋巴细胞分离与回输 |
| 2.3.4 AMD3100皮下注射 |
| 2.3.5 小鼠外周血细胞流式细胞仪检测 |
| 2.3.6 牺牲小鼠检测各脏器白血病细胞 |
| 2.3.7 统计学方法 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 本研究3例B-ALL患者临床特征 |
| 2.4.2 患者B-ALL细胞CXCR4表达及其体内动员反应 |
| 2.4.3 ALI来源的正常B细胞在PDX小鼠体内快速消失 |
| 2.4.4 ALI联合AMD3100可有效清除PDX小鼠骨髓白血病细胞 |
| 2.4.5 化疗预处理桥接ALI联合AMD3100可有效清除高白血病负荷PDX模型小鼠骨髓白血病细胞 |
| 2.5 讨论 |
| 第3章 阻断CXCR4增强异基因造血干细胞移植后移植物抗白血病效应 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 实验细胞 |
| 3.2.2 实验动物 |
| 3.2.3 主要实验试剂、耗材与仪器 |
| 3.2.4 主要溶液配制 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 原代白血病小鼠的构建 |
| 3.3.2 小鼠allo-HCT |
| 3.3.3 AMD3100皮下注射 |
| 3.3.4 小鼠外周血白血病细胞的检测 |
| 3.3.5 受体小鼠各脏器流式检测 |
| 3.3.6 统计学方法 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 Notch1-T-ALL与MLL-AF9-AML细胞CXCR4表达与体内动员反应 |
| 3.4.2 AMD3100增强allo-HCT后GVL效应 |
| 3.4.3 AMD3100与allo-HCT后受体小鼠外周血供体T细胞扩增有关 |
| 3.4.4 AMD3100与allo-HCT后受体小鼠外周血供体CD8+记忆T细胞扩增有关 |
| 3.5 讨论 |
| 第4章 阻断CXCR4对移植物抗宿主病与供体造血细胞植入的影响 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 实验细胞 |
| 4.2.2 实验动物 |
| 4.2.3 主要实验试剂、耗材与仪器 |
| 4.2.4 主要溶液配制 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 原代T-ALL种子小鼠的构建 |
| 4.3.2 流式染色检测调节性T细胞 |
| 4.3.3 小鼠异基因造血干细胞移植 |
| 4.3.4 AMD3100皮下注射 |
| 4.3.5 小鼠急性与慢性GVHD模型的评估 |
| 4.3.6 小鼠活体骨髓穿刺 |
| 4.3.7 组织病理检测 |
| 4.3.8 小鼠外周血白血病细胞的检测 |
| 4.3.9 受体小鼠各脏器流式检测 |
| 4.3.10 统计学方法 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 小鼠骨髓免疫细胞CXCR4的表达及其对AMD3100的动员反应 |
| 4.4.2 AMD3100对allo-HCT后急性GVHD的影响 |
| 4.4.3 AMD3100对allo-HCT后慢性GVHD的影响 |
| 4.4.4 AMD3100对allo-HCT后供体细胞植入的影响 |
| 4.5 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在校期间的学术业绩 |
| 致谢 |
（2）组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺通过抑制Mcl-1及诱发DNA损伤增敏ABT-199对急性髓系白血病的抗肿瘤效应（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 低剂量西达本胺联合ABT-199对急性髓系白血病的体外活性研究 |
| 1.1 背景 |
| 1.2 实验材料与仪器 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 实验结果 |
| 1.4.1 西达本胺与ABT-199合用对多株白血病细胞系的凋亡诱导作用 |
| 1.4.2 西达本胺与ABT-199合用对多株白血病细胞系的增殖抑制作用 |
| 1.4.3 西达本胺与ABT-199合用迅速减少增殖期白血病细胞 |
| 1.4.4 西达本胺与ABT-199合用明显降低体外肿瘤负荷 |
| 1.4.5 西达本胺与ABT-199合用显着抑制白血病细胞克隆形成能力 |
| 1.5 小结与讨论 |
| 第二章 低剂量西达本胺联合ABT-199对急性髓系白血病的体内活性研究 |
| 2.1 背景 |
| 2.2 实验材料与仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 西达本胺与ABT-199合用对急性髓系白血病Molm-13荷瘤小鼠的治疗作用 |
| 2.4.2 西达本胺与ABT-199合用对急性髓系白血病细胞PDX小鼠模型的治疗作用 |
| 2.5 小结与讨论 |
| 第三章 西达本胺联合ABT-199在AML患者及健康供者原代细胞中的活性研究 |
| 3.1 背景 |
| 3.2 实验材料与仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 西达本胺联合ABT-199对原代AML细胞而非正常造血细胞具有明显的凋亡诱导作用 |
| 3.4.2 西达本胺联合ABT-199对高白细胞性AML及原发性AML疗效更优 |
| 3.4.3 西达本胺联合ABT-199对具有白血病干祖细胞表型的原代CD34~+CD38~-AML亦具有明显的凋亡诱导作用 |
| 3.5 小结与讨论 |
| 第四章 西达本胺联合ABT-199在急性髓系白血病中的机制研究 |
| 4.1 背景 |
| 4.2 实验材料与仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 低剂量西达本胺加剧ABT-199诱导的线粒体膜电位的下降 |
| 4.4.2 西达本胺联合ABT-199对AML细胞的凋亡诱导作用仍具有Caspase依赖性 |
| 4.4.3 西达本胺抑制AML细胞系中Mcl-1蛋白的表达水平 |
| 4.4.4 干预Mcl-1水平显着影响西达本胺联合ABT-199的抗肿瘤效应 |
| 4.4.5 西达本胺诱导白血病细胞DNA损伤 |
| 4.4.6 西达本胺所致Mcl-1抑制与其所致DNA损伤无明显相关性 |
| 4.5 小结与讨论 |
| 参考文献 |
| 全文小结 |
| 攻读学位期间成果 |
| 致谢 |
（3）急性髓系白血病的中医证型分布与WT1基因及其他相关因素的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 西医学诊断标准 |
| 1.4 中医学辨证分型标准 |
| 1.5 纳入标准 |
| 1.6 排除标准 |
| 2 研究步骤 |
| 2.1 病例收集 |
| 2.2 资料分析 |
| 2.3 统计方法 |
| 结果 |
| 1 一般资料分析 |
| 2 中医证型的性别分布及关系 |
| 3 中医证型的年龄分布及关系 |
| 4 AML患者年龄与WT1基因表达水平的关系 |
| 5 AML各亚型与WT1基因表达水平的关系 |
| 6 AML危险分层与WT1基因表达水平的关系 |
| 7 AML中医证型与疾病危险分层的关系 |
| 8 AML中医证型与WT1基因表达水平的关系 |
| 讨论 |
| 1 选题依据及意义 |
| 2 中医证型分布情况 |
| 3 中医证型与性别、年龄的关系 |
| 4 AML患者各年龄段与WT1基因表达水平的关系 |
| 5 AML各亚型与WT1基因表达水平的关系 |
| 6 AML危险分层与WT1基因表达水平的关系 |
| 7 AML中医证型与疾病危险分层的关系 |
| 8 AML中医证型与WT1基因表达水平的关系 |
| 9 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述一 急性髓系白血病中西医诊疗进展 |
| 1 西医对急性髓系白血病的认识 |
| 2 中医对急性髓系白血病的认识 |
| 3 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 WT1基因在急性髓系白血病预后中的研究进展 |
| 1 WT1基因在AML中的表达 |
| 2 WT1基因对AML的预后影响 |
| 3 WT1基因在AML诊疗中的应用 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（4）血红素加氧酶-1在急性移植物抗宿主病中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 血红素加氧酶-1在异基因造血干细胞移植患者中的表达及临床意义 |
| 引言 |
| 一、研究对象 |
| 二、实验材料与方法 |
| 三、统计学处理 |
| 四、结果 |
| 五、讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 血红素加氧酶-1对异基因活化的T细胞反应的影响 |
| 引言 |
| 一、实验材料与仪器 |
| 二、实验方法 |
| 三、统计学处理 |
| 四、结果 |
| 五、讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 血红素加氧酶-1在急性移植物抗宿主病中的作用及机制研究 |
| 引言 |
| 一、材料与主要试剂 |
| 二、实验方法 |
| 三、结果 |
| 三、讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 血红素加氧酶-1 在血液病中的作用及研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文、论着及承担的课题 |
| 中英文缩略语对照表(缩略语表) |
| 致谢 |
（5）SUMO化修饰在急性白血病及PRDM5在急性髓系白血病致病作用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 SUMO化修饰在竞争造血和急性白血病中的作用 |
| 一、 前言 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 PRDM5在急性髓系白血病中的作用 |
| 一、前言 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 SUMO化修饰与细胞迁移和侵袭 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）化疗中感染及药物不良反应对异基因干细胞移植后移植物抗宿主病发病率的影响与预后分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中文部分 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 结论 |
| 英文部分 |
| 1.1 Introduction |
| 1.2 Materials and Methods |
| 1.3 Results |
| 1.4 Discussion |
| 1.5 Conclusion |
| References |
| 致谢 |
| 博士学位期间发表(录用)的学术论文 |
四、造血干细胞移植在急性白血病的应用（论文参考文献）
- [1]阻断CXCR4对移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病影响的研究[D]. 苏龙. 吉林大学, 2021(01)
- [2]组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺通过抑制Mcl-1及诱发DNA损伤增敏ABT-199对急性髓系白血病的抗肿瘤效应[D]. 陈凯. 南方医科大学, 2020
- [3]急性髓系白血病的中医证型分布与WT1基因及其他相关因素的研究[D]. 李紫璇. 天津中医药大学, 2020(04)
- [4]血红素加氧酶-1在急性移植物抗宿主病中的作用及机制研究[D]. 卢英豪. 苏州大学, 2019(06)
- [5]SUMO化修饰在急性白血病及PRDM5在急性髓系白血病致病作用研究[D]. 周盼. 华中科技大学, 2019(01)
- [6]化疗中感染及药物不良反应对异基因干细胞移植后移植物抗宿主病发病率的影响与预后分析[D]. 王丽宁. 上海交通大学, 2016(05)
- [7]实时荧光定量PCR法检测外周血中BCR/ABL基因表达在Ph+急性淋巴细胞白血病患者造血干细胞移植治疗中的应用[J]. 冯术青,姚艳红,史月,刘志彬,高峰. 吉林大学学报(医学版), 2022
- [8]造血干细胞移植患者心理体验与应对质性研究的Meta整合[J]. 李媛,叶红芳,褚红,万李. 中华现代护理杂志, 2021(35)
- [9]流式细胞术在造血和淋巴组织肿瘤诊疗中应用的思考[J]. 刘贵建,王卉. 中华检验医学杂志, 2021(12)
- [10]微小残留病阳性提示异基因移植前疾病状态处于完全缓解2及以上的急性淋巴细胞白血病患者的预后欠佳[J]. 王志东,李思琦,孙于谦,闫晨华,王峰蓉,莫晓东,吕萌,赵晓苏,韩伟,陈欢,陈育红,王亚哲,刘艳荣,王昱,许兰平,张晓辉,刘开彦,黄晓军,常英军. 中华检验医学杂志, 2021(12)
标签：白血病论文; 急性淋巴细胞白血病论文; 急性髓性白血病论文; 造血干细胞移植论文; 骨髓细胞论文;