一、三个基因可能导致精神分裂症（论文文献综述）
刘文鑫[1]（2021）在《中国汉族人群中H3F3B、NSD2、S1PR3、PRKCG、和GNA13基因与精神分裂症的关联研究》文中研究指明精神分裂症是一种复杂的多基因遗传疾病,遗传因素起主导作用,环境因素起诱导作用,遗传度约为80%。在精神疾病中精神分裂症的患病率最高,给患者及家庭乃至社会都带来了巨大的负担。已有研究表明表观遗传对精神分裂症的发病有一定的影响,H3F3B是组蛋白3家族的一员,NSD2是组蛋白甲基转移酶,介导组蛋白3的36号赖氨酸二甲基化（H3K36me2）,H3F3B和NSD2共同参与了表观遗传学修饰。此外,H3F3B位于17q25.1,NSD2位于4p16.3,两基因分别位于精神分裂症的易感区域,且都是神经发育相关基因,与突触可塑性相关,突触可塑性异常是精神分裂症神经发育障碍假说的重要内容,鞘脂是突触结构的主要成分,参与神经系统细胞膜的构成。既往研究发现精神分裂症患者中鞘脂通路的基因表达减少。目前己有研究证明S1PR3、GNA13和PRKCG是鞘脂通路的成员,且都参与突触可塑性调节,但S1PR3、GNA13和PRKCG基因与精神分裂症的关系尚不清楚。本研究旨在探讨H3F3B（rs60700976、rs3214028）、NSD2（rs13148597、rs75820801）、S1PR3（rs6559331）、GNA13（rs146686590、rs60016836）以及PRKCG（rs12460152、rs45548139、rs2242244）基因多态性位点与中国汉族人群精神分裂症易感性的关系。本研究共招募了810名患者和490名健康对照,进行遗传关联分析。本研究发现在病例组和对照组中H3F3B基因rs3214028和rs60700976多态性位点的等位基因分布、基因型分布以及单倍型分布频率存在显着性差异。rs60700976与精神分裂症症状严重程度相关,rs60700976的等位基因G可能会增加精神分裂症的严重程度。此外,本研究还发现NSD2基因与H3F3B基因的相互作用在经过1000次置换检验校正后与精神分裂症的发生显着相关。最佳三位点互作模型为H3F3B（rs60700976）-NSD2（rs75820801、rs13148597）,其中高危基因型组合是rs13148597（CC）-rs60700976（GG）-rs75820801（TT）（OR=1.388[1.091-1.766],p=0.007）。低危基因型组合为rs13148597（CC）-rs60700976（GG）-rs75820801（CT）（OR=0.57[0.330-0.985],p=0.042）。针对鞘脂通路三个基因的分层分析结果显示S1PR3与PRKCG的相互作用在迟发性病例组和健康对照组中存在显着性差异,最佳两位点互作模型是S1PR3（rs6559331）-PRKCG（rs2242244）（OR=1.5509[0.4468-5.3835],p=0.036）。而GNA13、S1PR3、PRKCG的SNP位点在病例组和对照组之间的基因型分布、等位基因频率以及单倍型分布频率均无显着性差异（p>0.05）。总之,本研究发现在中国汉族人群中H3F3B可能是精神分裂症的易感基因,H3F3B和NSD2基因的相互作用与精神分裂症发生显着相关。此外,S1PR3和PRKCG基因存在相互作用且与中国汉族人群中晚发型精神分裂症易感性密切相关。本研究未发现GNA13基因与精神分裂症有关,其可能不是中国汉族人群精神分裂症的易感基因。我们的研究揭示了可能作为预测精神分裂症高危人群的潜在基因标记,有助于解释精神分裂症的遗传机制,并为精神分裂症病因学提供参考。
王耀一[2]（2021）在《GABA能中间神经元过表达神经调节素1导致脑功能障碍的机制研究》文中研究表明精神分裂症是一种极为常见的遗传性精神疾病,患病率达全球总人口的1%,而皮层去抑制是其主要的特征,但是导致该特征的原因至今没有很好的解释。神经调节素1（Neuregulin 1,Nrg1）是精神分裂症的易感基因,在本课题中我们制作了Nrg1基因过表达的小鼠模型,用以研究精神分裂症皮层去抑制的病理生理机制。在本研究中,我们首先分析了精神分裂症患者和正常对照组前额叶皮层（Prefrontal Cortex,PFC）Nrg1基因的表达,发现精神分裂症患者在GABA能中间神经元中type I Nrg1基因表达水平显着高于正常对照组人群,而在锥体神经元中则没有明显差异。基于此,我们制作了用以模拟GABA能中间神经元中type I Nrg1高表达的小鼠模型gtoNrg1,同时Nrg1过表达还可被四环素（Doxycycline,Dox）所调控。通过离体脑片记录和在体电生理记录等技术,发现gtoNrg1小鼠PFC脑区在细胞、突触以及神经网路水平均显示去抑制的特征。同时,经过的行为学检测发现,gtoNrg1模型小鼠展示出过度活跃、PPI（Prepulse inhibition,前脉冲抑制）受损、社交新颖倾向性受损等行为异常。深入机制研究发现,NRG1和Nav1.1发生相互作用,是从而导致Fast Spiking中间神经元兴奋增高。最后,我们通过化学遗传学的方法对皮层去抑制进行挽救,发现部分行为学异常如社交、过度活跃等可被恢复。同时有一点值得关注的是,在成年期使用Dox将过表达关闭之后,皮层去抑制和部分行为学依旧可恢复到正常水平。综上,我们首次了制作GABA能中间神经元过表达Nrg1的小鼠,并且发现Nrg1和Nav1.1相互作用对皮层去抑制发挥影响。通过本课题的研究,揭示了皮层去抑制在精神分裂症中的潜在机制,同时为一些精神性疾病中GABA能功能异常的治疗提供了新的可能性。
周娟[3]（2020）在《高通量测序捕获建库技术研发及其在复杂疾病分子遗传学研究中的应用》文中研究说明近年来,高通量测序技术迅猛发展,积累了大量复杂疾病相关的基因组、转录组测序数据,极大促进了疾病分子遗传学研究的发展。高通量测序技术在早期促进了孟德尔疾病新基因的发现,随后又发现大量神经发育障碍归因于基因编码区的新生突变,同时,随着乳腺癌、结直肠癌、急性髓细胞性白血病等癌症基因突变图谱的测定,揭示了癌症高度的遗传异质性和复杂的分子致病通路,并有效地定义了癌症的分子分类学。随着高通量测序技术通量的提高和成本的降低,其在科研和临床中的应用已非常广泛,特别是在复杂疾病候选基因的鉴定、胎儿染色体非整倍体的无创产前诊断、癌症的诊断、监测和精准医疗中都发挥着越来越重要的作用。但值得注意的是,高通量测序技术在实际应用中仍然存在一系列的问题,如:（1）样本的文库转化效率较低以致其灵敏度难以满足微量低丰度样本的检测需求;（2）样本处理过程复杂,构建上机文库需要耗费大量时间、人力和物力;（3）目前,高通量测序平台的测序错误率达到1%～5%,导致高异质性样本中,突变频率低于5%的变异与测序错误混杂在一起,难以特异性检出,这就需要开发操作更简单、通量、灵敏度和特异性都更高的测序方法。因此,本课题针对高通量测序目前面临的难点和痛点,对最常用的两种高通量靶向捕获建库测序技术,基于扩增子和基于液相杂交的靶向建库测序技术,进行深入的探索和优化:简化扩增子靶向测序的样本处理操作步骤,从而使其在大样本研究中的应用更为可行;提高液相杂交捕获分子标签文库构建的样本文库转化效率,从而提高检测的灵敏度和特异性;并将改进优化后的方案应用在具有代表性的复杂疾病——精神分裂症易感基因和胆道恶性肿瘤微量循环肿瘤DNA检测分析中。精神分裂症是一种代表性的复杂疾病,尽管其遗传度高达80%,且已取得大量基因组水平的遗传易感基因或区域结果,但依然鲜有通过高通量测序对功能致病变异实现高通量精细定位的报道,其主要的原因就在于全面开展全基因组测序的成本依然难以被接受,且测序文库构建流程较为复杂,难以一次性大批量处理样本。本课题的第二部分,作者自主创新了两步PCR多重扩增捕获建库技术,可以简单高效地对感兴趣的基因区域进行快速富集和建库,从而完成对精神分裂症候选基因功能位点的定位分析。该方法仅一次使用PCR酶,即可完成两次PCR扩增,中间和最终的磁珠纯化步骤被简化,节省成本的同时,操作更为简单,大大提高了建库通量,从而使其在大样本研究中的应用更为方便可行。随后作者运用自主创新的捕获建库方法对来自中国汉族的1806名精神分裂症患者和998名健康对照的EMB和BNIP3L基因外显子及UTR区域进行高通量测序。结果在病例组和对照组中,共鉴定到EMB基因的58个变异和BNIP3L基因的114个变异。其中包含EMB基因的七个及BNIP3L基因的三个罕见非同义突变,EMB:p.Ala52Thr、p.Glu66Gly、p.Ser93Cys、p.Ala118Val、p.Ile131Met、p.Gly163Arg和p.Arg238Tyr以及BNIP3L（NP＿004322）:p.Asn18Asp、p.Gly56Glu和p.Met105Leu。BNIP3L基因上发现的三个罕见非同义突变,均只在精神分裂症病例组中检出,且携带这些变异的精神分裂症患者人数与健康对照人数之间存在显着差异（P=0.035）。此外还发现,位于EMB基因3’-UTR的rs3933097(Pallele=3.82×10-6,Pgenotype=3.18×10-5),及BNIP3L基因的rs147389989位点(Pallele=0.007,Pgenotype=0.017)的等位基因和基因型频率均与精神分裂症显着相关。利用PGC2,CLOZUK和本研究的数据进行荟萃分析发现,BNIP3L基因的rs1042992和rs17310286位点,与精神分裂症显着相关,进一步验证了既往的全基因组关联研究结果。一方面,本研究为EMB和BNIP3L基因是精神分裂症的易感基因提供了更多证据,另一方面本课题首次通过高通量靶向捕获测序发现了这两个基因上潜在导致精神分裂症发生的功能突变,为后续进一步通过功能实验来揭示其在精神分裂症发病过程中的具体作用机制奠定了重要基础。除精神类疾病外,癌症是另一类重要的代表性复杂疾病。高通量测序技术的发展和成本的降低,为癌症的早期筛查、病程监控、精准医疗等开辟了新途径。特别是血浆中循环肿瘤DNA的无创检测,近年来越来越受到关注,目前已有相关试剂盒被批准应用于肺癌的临床检测。而胆道恶性肿瘤微量循环肿瘤DNA测序的工作比肺癌更困难,始终没有突破,这主要是源于此前高通量测序技术样本文库转化效率、灵敏度和特异性低的困境。为了解决这一难题,本课题第三部分,作者对基于液相杂交捕获的双端分子标签建库测序技术进行了改进,优化了分子标签接头的制备方案及高通量测序建库过程中的连接体系,将样本的文库转化率从不足50%提高至95%以上,加之分子标签的校正功能,从而大幅提高了高通量测序技术的灵敏度和特异性,对30 ng样本中,频率为0.5%的变异位点,检测灵敏度达到100%,假阳性率仅为0.001%。同时,作者收集了51例胆道恶性肿瘤患者的血细胞、肿瘤组织进行全外显子测序,对应患者的术前血浆、术后三天血浆中的游离DNA应用本研究改进优化的捕获建库方法,进行分子标签建库和胆道恶性肿瘤相关基因的液相杂交捕获测序。结果发现,超过60%的患者,术前血浆游离DNA的变异情况与肿瘤组织存在一致性,50%的肿瘤组织变异在术前血浆中可以被检出。不同个体肿瘤组织和血浆游离DNA检测结果的一致性受到肿瘤发生部位、肿瘤分期的影响,一般肝内胆管癌、胆囊癌及以晚期患者的一致性较高。术后三天的血浆游离DNA浓度应激性增高,多数肿瘤组织中的变异在术后血浆中检出频率明显下降或清零,且术后血浆中循环肿瘤DNA的检出（P=0.0395,HR=6.315）特别是TP53基因变异（P=0.0101,HR=25.79）的检出,与患者短期复发和预后不良相关。上述的科学发现均属首次,此前未见文献报道,这些发现使本研究的临床合作者有机会开展转化应用的研究工作。本课题在作者的博士工作期间已经取得了上述重要进展,而且已经进一步获得了大量测序实验数据,对这些数据进一步挖掘、收集检测更多具有完整临床资料的样本、进一步验证目前得到的结论等工作都将延续博士论文研究继续开展。本课题通过对高通量测序技术深入的探讨、优化和应用,验证了两种复杂疾病,精神分裂症和胆道恶性肿瘤的遗传致病基因,提出了胆道恶性肿瘤无创检测准确可行的新方法,并找到了其预后评估的新依据。
彭朋[4]（2020）在《多模态影像遗传学数据的信息提取方法研究》文中进行了进一步梳理随着信息化在大脑神经科学领域的不断深入,多模态神经影像数据和基因数据急剧增加,融合多模态数据分析精神疾病致病机理并进一步应用于精准医疗已经成为全球科技界、卫生界和工业界关注的热点。影像遗传学是一门新兴的交叉学科。它主要运用脑影像技术将人类大脑的功能或结构作为内表型来评价基因对个体的影响,使得人们可以在脑的宏观水平上以更客观的测量方式探索基因对人的行为或精神疾病的影响。机器学习算法是分析影像遗传学数据的常用方法之一。通过建立稀疏模型,从多模态的影像遗传学数据中提取特征,这些特征对应的脑区和基因可以为辅助疾病的临床诊断与治疗。但从具有“高维度,小样本”特点的影像遗传数据中发现与精神疾病（例如精神分裂症）相关的风险基因与异常脑区仍具有挑战。因此,寻找能够从多模态影像遗传学数据中提取显着特征的相关分析方法非常重要。本论文主要利用MCIC数据集上的f MRI数据作为影像表型数据,SNP数据和DNA甲基化数据作为基因型数据,开展精神分裂症的影像遗传学数据研究。围绕“提取与精神分裂症有关的风险基因,表观遗传因子和异常大脑区域”问题,分别建立了三个数学模型,具体的工作总结如下。（1）由于影像遗传学数据具有“高维度,小样本”的特点,探索基因突变对脑区功能的影响仍然是一个具有挑战性的问题。传统的方法分别对影像数据和基因数据集进行降维处理后,再计算其相关性,然而这忽略了影像表型变量和基因变量中的结构信息对最终结果的影响。为了提高对精神分裂症风险基因和异常脑区的识别,提出了一种新的基于统计独立性和结构稀疏性的典型相关分析方法（ISCCA）。ISCCA模型在传统CCA模型的基础上引入了独立成分分析（ICA）以降低特征共线性效应,克服了传统CCA特征选择的歧义性。此外,还在CCA模型中引入拉普拉斯图形结构的正则化项,提高了传统CCA模型特征选择的准确性。模拟实验结果表明,与其他CCA模型相比,ISCCA模型在相关系数中取得了优异的性能。此外,将ISCCA应用于MCIC数据集上,一组相互作用的基因-ROI被提取出来,它们被验证在统计学和生物学上均具有显着性。（2）随着神经影像技术和基因检测技术的飞速发展,整合多模态影像数据和基因数据以探索精神分裂症的致病因子的工作仍然十分有限。为了解决这个问题,提出了一种新的正交子空间上组稀疏联合非负矩阵分解（GJNMFO）算法。该算法将单核苷酸多态性（SNP）数据,功能磁共振成像（f MRI）数据和表观遗传因子（DNA甲基化）三模态数据投影到一个公共的基础矩阵和三个不同的系数矩阵中以识别与精神分裂症有关的风险基因、表观遗传因子和异常大脑区域。具体来说,在基矩阵上引入正交约束,以删除系数矩阵行向量中不重要的特征。由于影像遗传数据具有丰富的分组结构信息,因此在三个系数矩阵上施加组稀疏约束,使选择的特征更加准确。模拟和真实的MCIC数据均被执行以验证模型的有效性。仿真结果表明,GJNMFO模型优于其它有竞争力的模型。通过MCIC数据集的实验,GJNMFO揭示了一组与精神分裂症有关的风险基因、表观遗传因子和异常的脑功能区域。（3）精神分裂症是一种复杂的精神疾病,其致病机理目前尚不清楚。利用稀疏表示和字典学习（SDL）算法分析精神分裂症的f MRI数据集是目前研究精神分裂症发病机制的常用方法。SDL方法将f MRI数据分解为稀疏编码矩阵X和字典矩阵D。然而,传统的SDL方法忽略了X中的群结构信息和D中的原子间的相干性。为了解决这个问题,基于SDL模型提出了一种GS2ISDL模型。该模型从f MRI和SNP数据中提取与精神分裂症相关的异常脑区和基因。具体来说,根据AAL解剖模板将f MRI数据进行分组,然后将这些分组信息作为先验用于指导编码矩阵实现组间稀疏。除此以外,还通过1L范数使得编码矩阵实现组内稀疏。此外,GS2ISDL算法还对字典矩阵D施加非相干约束,以减少D中原子之间的相干性,从而保证X的唯一性和原子的判别性。为了验证GS2ISDL模型的有效性和先进性,将其与IK-SVD和SDL算法在MCIC采集的f MRI数据上进行比较。定量结果表明,GS2ISDL的准确率为93.75%、精确率为94.23%、召回率为80.50%、MCC为88.19%,均优于IK-SVD和SDL。与IK-SVD算法相比,GS2ISDL算法的准确率、精确率、召回率和MCC值分别提高了5.5%、8.51%、5.28%和9.06%。与SDL算法相比,GS2ISDL算法的准确率、精确率、召回率和MCC值分别提高了6.24%、13.52%、7.65%和10.73%。本文分别构建了三个数学模型对精神分裂症的多模态影像遗传学数据进行信息提取研究,识别出了一些与精神分裂症有关的有关的风险基因,表观遗传因子和异常大脑区域,为精神疾病的预防、诊断和治疗提供了新的理论基础。
吕亚辉[5]（2020）在《首发阴性精神分裂症患者脑神经影像特征与rs1059004基因多态性的关联研究》文中指出首发阴性精神分裂症的发病机制尚不明确,既往的脑影像研究表明影像特征在精神分裂症研究中起到重要作用。并且,另有研究表明少突胶质细胞系转录因子2（oligodendrocyte lineage transcription factor2,OLIG2）上的单核苷酸位点rs1059004是精神分裂症的风险位点。本研究选取55名首发阴性精神分裂症患者和53名相匹配的正常对照组的功能和结构磁共振影像数据,获取受试者基因分型的结果以及行为学量表的得分,结合脑神经影像特征和rs1059004基因多态性探讨以上特征之间的关联性。基于静息态功能磁共振影像数据进行全脑功能连接的研究,采用一般线性模型检测rs1059004（C/A）多态性在全脑功能连接中的作用,利用斯皮尔曼相关分析计算功能连接强度与行为学量表的相关系数。在全脑功能连接分析中,发现精神分裂症患者的功能连接模式不同于正常对照组。A风险等位基因的携带者相比于C等位基因携带者存在明显降低的功能连接强度,而且在相关分析中发现精神分裂症患者的一些脑区的功能连接强度与言语流畅性得分呈正相关,而正常对照组的结果则与之相反。A风险等位基因的携带者显示出与C等位基因携带者不同的功能连接模式,这一结果提示rs1059004单核苷酸多态性和精神分裂症在脑连接上具有协同作用。相关分析结果提示,携带A风险等位基因的精神分裂症患者的语言流畅性较差。基于精神分裂症患者和正常对照组的功能连接构建脑功能网络。比较了不同基因型间功能连接的强度和多样性以及脑功能网络的拓扑性质。此外,还进一步探讨了功能连接、网络拓扑性质与受试者行为表现之间的关系。发现携带A风险等位基因的精神分裂症患者的功能连接强度普遍降低,而连接多样性增加。在拓扑性质上,各组均表现出小世界属性,整体性质上A和C等位基因携带者无显着性差异,而不同基因型的精神分裂症患者右侧楔前叶和左侧颞中回的节点效率有显着性差异。这些研究结果有助于揭示rs1059004单核苷酸多态性对脑功能网络的贡献,并有助于理解rs1059004风险基因位点在精神分裂症功能连接异常中的作用。基于精神分裂症患者和正常对照组的脑皮质体素的形态学特征构建脑结构网络。比较了不同基因型间脑结构网络的拓扑学性质。发现不论携带何种基因型,精神分裂症患者和正常对照组的脑结构网络都呈现出小世界属性,携带A风险等位基因的精神分裂症患者在左侧额中回眶部、左侧额上回眶部和左侧嗅皮质这三个脑区的度值高于非风险等位基因携带者。精神分裂症患者和正常对照组的Hub点的分布和度分布有所不同,风险等位基因携带者的结构网络受挫性更低。这些结果表明了rs1059004单核苷酸多态性对首发阴性精神分裂症患者的脑结构网络存在一定的影响。本研究借鉴脑影像遗传学的思路,从全脑的角度出发,利用数据驱动和图论分析的方法,建立起OLIG2基因上位点rs1059004多态性与全脑功能连接、脑功能网络和脑结构网络之间的关联性,为发现脑神经影像特征与基因多态性之间的关系提供了思路,为以后更好地理解精神分裂症脑影像神经遗传学机制提供了证据支持。
朱玲[6]（2020）在《GNA13及其相关基因在精神分裂症发病机制中的作用》文中提出目的:目前精神分裂症（Schizophrenia,SCZ）的发病机制尚不明确,全基因组关联分析（genome-wide association study,GWAS）结果发现一些精神分裂症风险基因的变异体已经进行正向选择,并与人类大脑发育有关,但哪些大脑区域和发育阶段受到精神分裂症风险等位基因正向选择的影响尚不清楚。本研究的目的旨在基于自然选择分数（Natural-selection scores,NSS）和精神分裂症全基因组关联分析结果去探究进化与精神分裂症发病机制的相关性,并利用BrainSpan（http://www.brainspan.org）脑区的转录组数据,评估和构建单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNP）位点所在基因的基因共表达网络。通过体外培养皮层神经元以及关键基因的过表达,识别每个共表达网络中的核心基因,探索GNA13及其相关基因在精神分裂症发病机制中的作用。方法:1、使用来自精神病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium,PGC）精神分裂症的全基因组关联分析结果。该研究分析了36,989名精神分裂症患者和113,075名健康对照组。从PGC-2 SCZ研究的数据库中下载了9,444,230个SNPs的关联结果。2、应用源于等级变化（hierarchical boosting,HB）算法的自然选择分数（NSS）来研究两种自然选择的情况:完全选择（被选择的等位基因已经固定的位点）和不完全选择（被选择的等位基因还没有固定的位点）。选择HB分数最高的5%作为完全/不完全选择的自然选择证据,根据SNPs的p值形成了5个亚组:p<0.0001,0.001,0.01,0.05或0.1。3、选择了三个发育阶段（怀孕后8-37周的产前阶段,4个月至11岁之间的婴儿期至儿童晚期,13-23岁的青春期至成人期）的基因表达和共表达模式分析。然后构建了不同发育阶段的共表达网络,基因表达水平的相关系数（Spearman）的绝对值（|R|）≥0.9作为连接,基因作为节点,基因之间的连接线作为边,构建共表达网络。比较了来自于15个大脑区域（见表1）和发育阶段的HB分数前5%的不同p值亚组的基因网络与基因网络之间的相互连接。4、通过慢病毒感染与细胞培养,对过表达Gna13基因的细胞进行RNA提取、文库制备、测序和读图谱分析,鉴定过表达组Gna13（H8550）和对照组Gna13（CN550）之间的差异表达基因（differential expression genes,DEGs）。5.利用MAGMA软件和WebGestalt软件进行基因集分析及基因本体（Gene Ontology,GO）和生物通路分析。6.RNA和蛋白表达数据用平均值±标准误表示。采用SPSS 19.0进行统计分析,p<0.05为差异有统计学意义。结果:1、在完全和不完全选择中,HB分数前5%的基因组区域包括1257和1051个基因。根据PGC-2 SCZ-GWAS的p值形成了5个亚组（p<0.0001、0.001、0.01、0.05、0.1）,获得了48个基因（p<0.0001）、118个基因（p<0.001）、289个基因（p<0.01）、569个基因（p<0.05）、776个基因（p<0.1）。对于不完全选择,我们鉴定了29个基因（p<0.0001）、69个基因（p<0.001）、213个基因（p<0.01）、512个基因（p<0.05）和749个基因（p<0.1）。2、在胎儿期前额叶背外侧皮层（ventrolateral prefrontal cortex,DFC）和顶叶下皮层（inferior parietal cortex,IPC）中,48个基因构成的共表达网络节点（DFC,p=0.0405;IPC,p=0.0287）和边（DFC,p=0.0343;IPC,p=0.0439）较多,GNA13和TBC1D19是DFC（betweenness=34）与IPC（betweenness=48.6）网络中的核心节点。在胎儿前额叶腹外侧皮层（ventrolateral prefrontal cortex,VFC）网络中,29个基因构成的共表达网络有更多的节点（p=0.0166）和边（p=0.0326）。3、在这三个脑区发现了参与调节早期大脑发育的核心基因（GNA13、TBC1D19和ZMYM4）。转染Gna13过表达慢病毒的原代皮层神经元的RNA测序显示,在Gna13过表达组（H8550）中Gna13的表达在mRNA和蛋白质水平上均高于空载对照组（CN550）（p<0.05）。共有135个差异基因受到显着调控(p FDR<0.05),其中65个基因表达下调,70个基因表达上调。4、基因集分析发现这13个基因与神经发育和壳核体积有关[p=0.031;family-wise error correction（FWEC）],SCZ（p=0.022;FWEC）。结论:在人类进化过程中,某些精神分裂症风险等位基因可能参与了胎儿前额叶背外侧皮层（DFC）、顶叶下皮层（IPC）和前额叶腹外侧皮层（VFC）的发育过程,并与异常神经发育及病理机制有关。
辛军彩[7]（2020）在《重度抑郁症相关遗传数据的生物学功能分析及抗抑郁药物的重定位》文中提出重度抑郁症（Major Depressive Disorder,MDD）是一种非常复杂和常见的精神疾病。MDD不仅严重影响患者的心理社会功能和生活质量,而且给家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。研究表明MDD是遗传因素与其他因素相互作用的结果,其中遗传因素贡献率大约为40%。因此,研究MDD的遗传因素,不仅有助于深入理解该疾病的分子机制,而且也可为MDD的准确诊断和治疗提供依据。目前,通过与MDD相关的各种遗传研究,如MDD的遗传因素分析、MDD的药物遗传学研究、MDD与精神分裂症（Schizophrenia,SCZ）等其他精神障碍的遗传关系研究等,已经积累了很多与MDD遗传特性相关的数据。但是,我们对MDD的分子机制的了解仍然有限。如何基于这些遗传数据,分析其潜在的生物学功能并探索MDD的分子机制,仍然是MDD研究中面临的难题。同时,现有研究中广泛采用的以单个或少数分子为对象的研究模式在MDD这样的复杂疾病研究中具有很大的局限性,需要我们从更系统全面的层面探索其致病的分子机制。因此,本文基于MDD相关的遗传研究数据,应用多种生物信息学工具、统计学及图论等模型,从不同层面对MDD进行系统的分析,以探究这些遗传数据潜在的生物学功能,发现MDD的分子机制及与SCZ之间分子层面的关联,理解目前抗抑郁药物治疗效果有限的可能原因及抗抑郁药物反应存在个体差异的原因。同时,在此基础上对抗抑郁药物重定位进行分析,筛选可能用于治疗SCZ的抗抑郁药物。本文首先基于分子的生物学功能分析,探究422个MDD相关基因涉及的生物学通路,发现与神经系统、药物成瘾、免疫系统、内分泌、代谢、细胞功能调节等相关的通路在MDD的发生发展过程中具有重要作用。根据这些通路间的关系,它们可以大致分为三个模块,分别与免疫系统、细胞功能调节以及神经系统、内分泌系统和代谢相关。这表明MDD分子机制非常复杂,是多个相互影响的生物学过程共同作用的结果,一种或多种通路异常可能会导致其他通路或功能的障碍,并最终导致MDD的发生发展。此外,鉴于MDD和SCZ存在共患病状态,通过生物学功能和网络分析,我们发现331个SCZ相关基因涉及的生物学通路主要与神经系统、药物成瘾、免疫系统、细胞功能调节、癌症、代谢和内分泌等相关。通路关系分析表明,这些通路间大致形成三个模块,分别与免疫系统、信号转导以及神经系统、药物成瘾、内分泌系统等相关。另外,利用节点加权施泰纳最小树算法从蛋白质互作网络（Protein-Protein Interaction Network,PPIN）中构建SCZ特异蛋白子网络,以此预测了可能与SCZ相关的潜在风险基因,如PPP1CC、DLG2和HSPA5等。同时,我们的结果表明与神经系统、感染与免疫系统、细胞功能调节和内分泌等相关通路在MDD、SCZ共病机制中扮演重要角色。这些共同的生物学通路,可能是导致两种疾病共病的原因及生物学基础。抗抑郁药物是减缓或治疗MDD的主要方式之一。然而,现有的抗抑郁药物在治疗MDD时疗效有限,并且大部分患者在治疗期间对抗抑郁药物反应不充分或存在个体差异。针对抗抑郁药物的这种治疗现状,我们分别从抗抑郁药物和患者的遗传因素两方面进行分析。首先,对于抗抑郁药物,我们计算了MDD相关基因和抗抑郁药物靶基因在PPIN中的网络拓扑量值及分布距离,发现抗抑郁药物靶基因具有较小的平均节点度和节点度分布,而且两者在PPIN中的关系并不密切。另外,MDD相关基因和抗抑郁药物靶基因中的共同基因对应的生物学功能主要与神经系统功能相关,而MDD的发病过程与包括神经系统在内的多个系统的相互作用密切相关,这可能是抗抑郁药物治疗效果有限的原因。另外,为探究抗抑郁药物反应存在个体差异的原因,我们收集了与抗抑郁药物反应显着相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs）数据,通过功能分析发现13个非同义替换SNPs（nonsynonymous SNPs,ns SNPs）中的rs1065852、rs3810651和rs117986340导致的氨基酸替换可能会影响相应蛋白的结构和功能,特别是rs1065852会引起与抗抑郁药物代谢密切相关的CYP2D6中P34S替换。随后针对CYP2D6的原始和突变蛋白结构的分子动力学（Molecular Dynamics,MD）模拟表明,与天然的CYP2D6结构相比,突变蛋白的F-G loop的灵活性降低了,F-G loop作为底物的通道入口组成部分,可能通过阻碍底物的识别和获取而导致酶活性的降低。这一发现可能有助于我们理解为什么CYP2D6中P34S（rs1065852）替换的脯氨酸（P）在治疗MDD时比丝氨酸（S）更有利,为开发新的抗抑郁药物和MDD的个性化医疗提供理论依据。最后,基于MDD与SCZ的共病机制研究结果,我们提出了一种基于PPIN和通路的药物重定位方法来筛选可能用于治疗SCZ的抗抑郁药物。首先,基于PPIN我们评估了每种抗抑郁药物与已知通路之间的关系,以识别与每种抗抑郁药物显着相关的通路。然后,将SCZ相关基因的生物学功能分析识别的与SCZ显着相关的生物学通路,与每种抗抑郁药物相关的通路比较,并通过超几何分布检验来筛选潜在的可用于治疗SCZ的抗抑郁药物。最后,我们的方法识别了7种可能用于治疗SCZ的抗抑郁药物,每一种抗抑郁药物都有一些基于文献的证据表明其在治疗SCZ方面的潜在益处。总之,本文对MDD相关的遗传数据潜在的生物学功能系统的分析与比较,为探究MDD、SCZ的分子机制及其共病机制提供了理论基础,也为MDD和SCZ的药物开发和治疗提供了有价值的参考。同时,也为理解目前抗抑郁药物治疗效果有限的可能原因及抗抑郁药物存在个体反应差异的原因提供了线索。最后,基于以上分析结果,我们提出的抗抑郁药物重定位方法,不仅提高了抗抑郁药物的利用价值,也为SCZ的治疗提供了潜在的药物候选。另外,我们的分析方法对理解此类疾病的发生发展机制,疾病间共病机制以及其他具有共病基础疾病的候选药物筛选具有重要价值。
张云桥[8]（2020）在《基于外周血表达谱数据探索精神分裂症诊疗性生物标志物》文中指出[目的]（1）RNA-seq获取精神分裂症患者及健康对照者外周血mRNA及miRNA表达谱数据,评估特定差异表达基因对精神分裂症的分类效果,并探讨差异表达基因与临床维度之间的关联。（2）探索外周血差异miRNA是否可以作为精神分裂症诊治的潜在生物标志物,寻找差异miRNA表达谱与差异mRNA表达谱之间的关联。（3）基于外周血表达谱数据发现精神分裂症患者IL-1β高表达,我们构建IL-1β基因过表达细胞模型,探索其促进精神分裂症发病的潜在机制。（4）从蛋白层面,我们观察精神分裂症患者外周血表达谱数据发现的潜在生物标志物如IL-1β等在外周血清中表达是否仍存在异常,并评估血清IL-1β表达与抗精神病药物治疗应答的相关性。[方法]（1）采用Illumina HiSeqTM 4000测序技术对50例精神分裂症患者和50例健康对照组的外周血白细胞进行RNA测序以获取其mRNA表达谱信息,并采用DSM-V（临床医生评定的精神分裂症症状严重程度量表）中的评分法对精神分裂症核心症状的严重度进行了评估,差异表达转录本（DETs）筛选采用R软件的edgeR包,GO/KEGG pathway分析探索差异基因生物学功能。使用Leave-one-out（LOO）交叉验证构建差异表达的免疫相关基因的随机森林分类模型,使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）探索差异基因与8个临床维度之间的关系,采用定量实时聚合酶链反应（RT-qPCR）验证测序结果。（2）利用Illumina HiSeqTM 2500测序技术获取50名精神分裂症和50名健康对照外周血白细胞中的miRNA表达谱信息,使用Leave-one-out（LOO）交叉验证构建差异miRNAs的随机森林分类模型,并挑选了 3个平均基尼指数下降排前三的miRNAs在另一个由60名精神分裂症患者和60名健康对照者组成的独立队列中进行RT-qPCR验证,结合mRNA测序筛选的差异转录本表达水平进行Spearman相关分析与生物信息学分析,探索差异miRNAs的潜在生物学功能。（3）Homo IL-1β载体构建和慢病毒包装,慢病毒感染与嘌呤霉素药物筛选后获得稳定转染 IL-1β的SH-SY5Y细胞系,利用RT-PCR,RT-qPCR与Western-blot检测IL-1β基因及蛋白表达水平,IF检测过表达IL-1β蛋白定位情况,在SH-SY5Y中过表达IL-1β基因表达后进行CCK-8检测和RNA-seq分析,使用全基因组表达谱分析以确定IL-1β基因过表达后对SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞基因表达的影响,探索IL-1β基因参与哪些生物学过程和信号通路。（4）采集56例首发或未服药的精神分裂症患者和47例健康对照者的血液样本,30项阳性和阴性症状量表（PANSS）用于评估精神分裂症患者症状严重程度。通过酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中的IL-1β,IL-17,IL-8的表达,并对接受利培酮治疗的患者自然随访6周观察其疗效,于第6周末评定PANSS评分下降率,根据PANSS评分下降率将接受利培酮治疗的精神分裂症患者分为两个亚组,包括应答者和无应答者,随访检测差异血清炎性细胞因子表达水平。[结果]（1）我们共筛选出559个差异表达的转录本,包括206个下调转录本和353个上调转录本,差异基因GO分析表明差异基因主要集中于应激反应、免疫系统过程和免疫反应,KEGG通路分析表明差异基因主要参与矿物质吸收、IL-17信号传导等。14个免疫相关基因（15个差异转录本）利用留一法（LOO）构建的交叉验证随机森林分类模型ROC曲线下面积（AUC）为0.976（95%CI:0.949-1.0）,随机森林分类模型提示IL1RAP（ENST00000412504）,CASP1（ENST00000436863）,IL-1β（ENST00000263341）是精神分裂症变量重要性排名靠前的免疫相关基因。此外,我们发现89个基因与精神运动行为异常呈正相关,且差异有统计学意义（p<0.05）,我们选择其中5个差异较显着的高枢纽基因（CXCL8、EGR1、EGR3、IL-1β、PTGS2）进行定量实时聚合酶链反应（RT-qPCR）验证,精神分裂症组CXCL8、EGR1、EGR3、IL-1β、PTGS2的表达均高于健康对照组,且差异有统计学意义（P<0.05）,其结果与二代测序结果一致。（2）使用非参数检验分析后发现精神分裂症患者中有15个miRNAs差异表达,其中10个表达上调,5个表达下调。单个miRNA分类效果最好的hsa-miR-124-3p的曲线下面积（AUC）为0.78,而我们发现在随机森林模型上由hsa-miR-124-3p,hsa-miR-4508,hsa-miR-490-3p 等 1 5 个 miRNAs 组成的集合分类标记物在精神分裂症和健康对照者之间实现了 0.85的曲线下面积（AUC）。随机森林分类模型提示hsa-miR-124-3p,hsa-miR-4508是精神分裂症变量重要性排名靠前的差异 miRNAs,RT-qPCR 结果显示,hsa-miR-124-3p、hsa-miR-4508、hsa-miR-490-3p同样高表达于精神分裂症患者组,且差异有统计学意义（P<0.05）。功能富集分析提示差异miRNAs的靶基因主要参与压力反应、免疫系统调控等生物学过程;Spearman相关分析提示9个差异miRNAs与7个免疫相关靶基因:ETS1（ENST00000319397）,IL1RAP（ENST00000412504）,CFL1（ENST00000527344）,FOS（ENST00000303562）,ACTG1（ENST00000575842）,MAP3K8（ENST00000413724）,PPP1R12A（ENST00000550299）表达呈负相关,其中,3 个差异miRNAs（hsa-miR-3130-3p,hsa-miR-490-3p,hsa-miR-9-5p）均与IL1RAP（ENST00000412504）表达呈负相关,且差异有统计学意义（P<0.05）。（3）我们从mRNA和蛋白水平进行检测发现,稳定慢病毒感染SH-SY5Y细胞相比于对照组IL-1β基因表达显着增加,免疫荧光检测发现,过表达的IL-1β位于细胞胞质内,这表明过表达IL-1β蛋白在细胞胞质中发挥功能作用。CCK-8结果显示:过表达IL-1β组中SH-SY5Y细胞的OD值在铺板后48h、72h、120h均显着高于对照组,且差异有统计学意义（P<0.05）,我们对IL-1β过表达组和对照组的RNA-seq数据进行分析后发现87个显着变化的差异基因,其中上调基因有66个,下调基因有21个。过表达IL-1β基因后所产生的差异基因进行功能富集分析发现,差异基因主要富集于细胞分化调控、自主神经系统发育、神经元分化的调节等生物学过程。（4）我们发现首发或未服药精神分裂症患者IL-1β的表达较健康对照组升高,且差异有统计学意义（P<0.05）,精神分裂症患者IL-8,IL-17较健康对照组略升高,但差异无统计学意义（P>0.05）,通过利培酮用药自身前后配对检验发现,对利培酮应答的精神分裂症患者血清IL-1β水平较其用药前下降,但差异无统计学意义（P>0.05）,对利培酮无应答的精神分裂症患者血清IL-1β水平较用药前升高,差异有统计学意义（P<0.05）。ROC曲线提示血清IL-1β在首发或未服药的精神分裂症患者和健康对照者之间实现了 0.78的曲线下面积（AUC）。利培酮治疗6周后随访血清IL-1β表达水平在应答者和无应答者也存在差异,AUC 为 0.86。[结论]（1）精神分裂症患者外周血mRNA表达存在差异,我们的结果支持精神分裂症免疫假说,基于差异表达的免疫相关基因mRNA构成的的组合分类器可能有助于精神分裂症的诊断。此外,我们发现了一个与精神分裂症精神运动行为异常临床维度密切相关的基因模块（包括89个基因）,提示其可作为精神分裂症个性化诊治的潜在生物标志物。（2）精神分裂症外周血白细胞中的miRNAs存在显着表达差异,差异miRNA构建的组合分类器具有作为精神分裂症潜在生物标志物的可能,差异miRNAs可能通过靶向免疫相关基因如IL1RAP,ETS1,CFL1,FOS等参与精神分裂症的发生,此外,三个差异miRNA的表达均与预测靶基因IL1RAP转录本的表达存在负相关。（3）SH-SY5Y细胞过表达1L-1β后可促进细胞增殖,IL-1β基因过表达SH-SY5Y细胞模型影响与精神分裂症风险相关基因如:CUX2、IGFBP5和EPAS1等表达,富集分析提示IL-1β可能参与神经发育,我们的研究提示免疫相关的关键基IL-1β可能在精神分裂症的发病机制中起重要作用。（4）基于外周血清IL-1β的生物标志物可能有助于精神分裂症的诊断和预测治疗结果。
杨学平[9]（2020）在《NOS1AP、SNCA基因多态性与中国汉族人群精神分裂症的相关性研究》文中提出目的:1.一氧化氮合成酶1受体蛋白（Nitric oxide synthase 1 adaptor protein,NOS1AP）基因,可编码一氧化氮合成酶（Nitric Oxide Synthase,nNOS）的受体蛋白,NOSs同构体（NOS-I,由NOS1编码）能产生一种气体递质——一氧化氮（NO）。已有多项研究证实NO在NOS1AP的部分结构区域的介导作用下,可与nNOS产生特异性精确反应进而发挥作用,从而参与如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、脑缺血、中风和焦虑等多种疾病的发病及维持记忆学习等正常的生理功能。而NO在精神障碍中作用的证据已表明人类NOS1基因也是生物研究的标志性分子。而NOS1AP与nNOS的相互作用,可被N-甲基-D-天冬氨酸盐复合物——NMDA受体驱动的nNOS的抑制功能影响,在神经元功能方面发挥关键的作用,NMDA受体功能的失调,可引起许多障碍。而有研究证实,神经元树突棘突的发育异常和广泛的皮质突触连接的缺失可能是精神分裂症的初始发病机制,是精神分裂症的重要神经病理学特征。NOS1AP的过度表达或缺失突变及NOS-I/NOS1AP相互作用均可以影响树突和棘突的形态学的正常生长和突触的功能,从而导致多巴胺传递的异常,可能与精神分裂症有关,并有大量研究表明NOS1AP是精神分裂症易感的候选基因。对于NOS1AP的基因多态性与精神分裂症的相关性,也已经有多个地区人群的研究,以往的研究分析了NOS1AP基因多态性与精神分裂症的相关性,均证实了两者相关,但对于中国人群缺乏进一步的研究分析。本研究的目的是采用病例对照的方法,利用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）、限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,RFLP）的实验方法确定中国汉族人群中四个NOS1AP单核苷酸多态性（rs1858232A/G,rs4531275C/T,rs4657178C/T和rs6704393C/T）与精神分裂症的相关性,从而为基因研究增加新的证据。2.α-突触核蛋白基因（SNCA）主要编码α-突触核蛋白（α-synuclein,α-Syn）,α-Syn是突触前蛋白家族的一员,是一个主要在中枢神经系统神经元表达的突触核蛋白。因为在既往研究中,在帕金森疾病、路易体痴呆、多发性萎缩的主要病理组织成分中发现并确定了SNCA基因和它的产物α-Syn,所以认为SNCA基因和它的产物α-Syn可能在上述神经变性疾病的病理机制中发挥作用。一些动物研究证实,神经元突触核蛋白有涉及神经元功能的重要作用,能够调整多巴胺的动态平衡等,这些可能与神经系统疾病的发病有关。基因学方面,SNCA有影响神经疾病生存度的作用,SNCA基因的突变可以增加SNCA的表达,也与帕金森疾病的发病风险有关。通过对相应疾病的研究发现,SNCA突变可以影响神经纤维的形成、影响神经纤维动力学和形态学的改变,并影响多巴胺神经元的功能。对于SNCA基因学方面的研究,之前也做了包括中国人群在内的不同人群的相关性研究,证实了于SNCA SNPs与帕金森疾病的相关。而α-Syn本身在精神疾病及精神分裂症上的具体作用还不知道,只是已有研究表明SNCA的突变变异可能涉及人类包括成瘾和进攻行为等发展的风险,并有研究证明了与酒精依赖等成瘾行为有关的候选基因中包括SNCA,在酒精依赖病人中他们发现了携带SNCA基因的变异性,SNCA基因表达的明显增加,与酒精依赖的程度密切相关,这可能是因为被SNCA基因编码的α-Syn能调整多巴胺功能,而多巴胺恰好是酒精成瘾中一个重要的神经递质。SNCA在精神分裂症和帕金森疾病的发病机制上可能有重叠的作用,精神分裂症发病机制主要与多巴胺源性的失调有关,源于多危险因素和基因学的变异的DA的早期改变是精神分裂症的核心的特征。而因为对SNCA的大量研究,及它对神经元形态结构和功能及多巴胺通路的影响,推测SNCA基因可能与精神分裂症有关。但是国内外对此尚无任何研究和报道。因此,本研究拟对中国汉族人群进行SNCA基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）（rs3822086C/T,rs11931074G/T,rs356219A/G）的检测,以明确SNCA基因多态性与精神分裂症的相关性。研究方法:1.研究对象:本研究第一部分的精神分裂症病例组由来自辽宁省内医院的没有亲缘关系的并符合精神分裂症诊断标准的住院病人组成,共350人（男性218人;女性132人）。健康对照组研究对象由没有精神疾病和严重的生理疾病的522名健康个体组成（男性249人;女性273人）,与精神分裂症研究对象均来自中国的相同区域内。本研究第二部分的精神分裂症病例组由360名精神分裂症病人组成,包括男性229名和131名女性;健康对照组由518名健康对象组成,包括252名男性和266名女性。2.实验方法:本研究利用DNA提纯、聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）扩增及限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,RFLP）分析的实验方法来进行基因型的确定。3.统计学分析:本研究采用SPSS 22.0软件包进行X2检验（或Fisher’s精确值检验）,并计算Odds比值（ORs）;采用Haploview 4.2版本测定连锁不平衡和单倍体型分析。所有的数据均使用频率、百分比（%）或平均数（mean±SD）表示。若双尾P<0.05表示显着统计学差异。结果:单核苷酸多态性与精神分裂症的关联分析:结果一:1.在病例组与对照组之间:rs1858232A/G的基因型和等位基因频率差异显着(（χ2=6.256,4.145;P=0.044,0.045）;rs4531275C/T的基因型和等位基因频率均无显着差异;rs4657178C/T的基因型频率和隐性模型（TT/TC+CC）差异有显着性（χ2=19.782、16.356;P均小于0.01）;rs6704393C/T的基因型频率差异显着(（χ2=12.683;P=0.002）。2.在性别特异性分析中,在病例组与对照组之间:rs1858232A/G、rs4531275C/T在男性和女性亚组人群中均没有统计学意义上的差异。rs4657178C/T的基因型频率和隐性模型（TT/TC+CC）在男性亚组人群中差异显着（χ2=9.356,7.987;P=0.009,0.006）,在女性亚组人群中(（χ2=9.585,7.159;P=0.008,0.011）差异显着。rs6704393C/T的基因型频率在男性亚组人群中有显着差异（χ2=8.800,P=0.012）。3.在单体型分析中,在病例组及对照组之间,只有TCT单体型的频率差异显着（χ2=5.215,p=0.022）。结果二:1、在病例组和对照组之间,三个SNPs（rs3822086C/T,rs11931074G/T,rs356219A/G）,等位基因和基因型频率均没有统计学差异。在性别特异性分析中,在男性和女性亚组人群中,也没有发现统计学差异。2、通过连锁不平衡检测发现,不管是在总体人群中还是男性和女性亚组人群中,在rs3822086C/T,rs11931074G/T和rs356219A/G之间都存在强连锁不平衡。在进一步的单体型分析中发现:在总体人群中单体型ATT和单体型GTT的频率在病例组和对照组之间均具有统计学差异（χ2=6.052,p=0.0139;χ2=4.508,p=0.0337）。在进一步性别分析中,在女性亚组人群中,单体型ATT的频率在病例组和对照组之间具有统计学差异（χ2=4.219,p=0.04）。在男性亚组人群中,各单体型在病例组和对照组之间均没有统计学差异。结论:1.rs1858232A/G的G等位基因、rs4657178C/T的C等位基因和TCT（rs4531275C/T,rs4657178C/T和rs6704393C/T）单体型可能是精神分裂症的易感因素。2.rs6704393C/T的CC基因型可能是精神分裂症的保护性因子。3.NOS1AP基因多态性与精神分裂症具有相关性,并具有性别特异性4.在中国汉族人群中,SNCA基因的单核苷酸多态性与精神分裂症没有关联;5.单体型ATT（rs3822086C/T,rs11931074G/T,rs356219A/G）可能是精神分裂症的易感因素
程影[10]（2019）在《RNF4和SART3基因交互作用与精神分裂症的关联研究》文中进行了进一步梳理目的精神分裂症（schizophrenia,SZ）是一种破坏性的精神障碍性疾病,严重影响人类的健康和生活质量。精神分裂症的临床表现复杂,病因机制尚未明确。然而,大量遗传学研究表明,遗传因素在精神分裂症的发病中至关重要,尤其是多基因的联合作用。为了深入阐释影响精神分裂症患病风险的遗传因素,本研究基于课题组前期的基因芯片表达谱数据,拟对风险基因环指蛋白4（ring finger protein 4,RNF4）和人鳞状细胞癌抗原3（squamous cell carcinoma antigen recognized by T cells3,SART3）在精神分裂症致病中的作用进行研究。方法本文进行了RNF4和SART3基因在精神分裂症患者中的表达分析,以及这两个基因与精神分裂症的关联分析,并且探讨了RNF4和SART3蛋白之间的相互作用。这三部分研究内容所应用的方法如下:（1）使用Brain Span大脑组织转录表达数据对RNF4和SART3基因进行相关性分析,并且应用荧光实时定量PCR（real-time PCR）技术,对30例精神分裂症患者和30例健康对照的外周血样本进行RNF4和SART3基因的m RNA表达水平分析;（2）扩大临床样本量,采用基因分型技术对392例精神分裂症患者和572健康对照RNF4基因上的6个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）（rs1203849,rs1203860,rs2282765,rs3849666,rs4974695,rs704352）、SART3基因上的3个单核苷酸多态性（rs2287550,rs2374998,rs73189225）进行基因型检测,分析RNF4和SART3基因与精神分裂症的遗传关联;同时,使用多因子降维方法（multifactor-dimensionality reduction,MDR）探究RNF4和SART3基因的这些SNPs间是否存在影响精神分裂症发病的基因-基因交互作用;（3）为了进一步探索RNF4和SART3蛋白是否存在直接相互作用,开展细胞共定位及免疫共沉淀实验;并且使用过表达和小干扰RNA沉默其中一个靶蛋白SART3观察另一个蛋白RNF4的表达改变,深入研究这两个蛋白的生物学调控关系。结果（1）脑组织基因表达相关性分析发现,RNF4和SART3基因的相关性系数高,存在共表达现象;另外,与健康受试者相比,RNF4和SART3基因的m RNA表达水平在精神分裂症患者中明显上升。（2）RNF4基因的6个SNPs（rs1203849,rs1203860,rs2282765,rs3849666,rs4974695,rs704352）和SART3基因的3个SNPs（rs2287550,rs2374998,rs73189225）均符合Hardy-Weinberg遗传平衡,纳入后续分析,结果如下:单位点分析结果提示,与健康对照相比,精神分裂症患者RNF4和SART3的等位基因、基因型频率分布和单体型分析以及性别分层分析无统计学显着差异。基因-基因交互作用分析结果显示,RNF4和SART3基因交互作用与精神分裂症具有阳性关联,rs1203860、rs2282765（RNF4）和rs2287550（SART3）三位点组合是预测精神分裂症风险的最佳模型,增加精神分裂症的易感性。（3）免疫共定位和免疫共沉淀实验证实,RNF4和SART3蛋白均表达于细胞核,这两个蛋白存在相互作用;此外,过表达SART3,RNF4蛋白表达减少,而沉默SART3,RNF4蛋白表达增多,提示SART3直接调节RNF4蛋白;并且蛋白免疫印迹实验表明SART3蛋白通过泛素化调控RNF4蛋白。结论RNF4和SART3蛋白存在分子生物学的相互作用,RNF4和SART3基因通过交互作用增加罹患精神分裂症的易感风险,RNF4和SART3基因可能是精神分裂症的风险基因。
二、三个基因可能导致精神分裂症（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、三个基因可能导致精神分裂症（论文提纲范文）
（1）中国汉族人群中H3F3B、NSD2、S1PR3、PRKCG、和GNA13基因与精神分裂症的关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 精神分裂症概述 |
| 1.1.1 精神分裂症的流行病学 |
| 1.1.2 精神分裂症的临床症状 |
| 1.1.3 精神分裂症的主要类型 |
| 1.2 精神分裂症的病因机理研究 |
| 1.2.1 精神分裂症的病因学研究 |
| 1.2.2 精神分裂症致病机理假说 |
| 1.3 精神分裂症的遗传学研究 |
| 1.3.1 DNA分子遗传标记 |
| 1.3.2 连锁分析 |
| 1.3.3 关联分析 |
| 第二章 H3F3B和 NSD2 与精神分裂症的关联分析 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 研究方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 人口统计学特征 |
| 2.3.2 样本检出结果 |
| 2.3.3 单SNP位点与精神分裂症的关联分析 |
| 2.3.4 连锁不平衡与单倍型分析 |
| 2.3.5 疾病症状关联分析 |
| 2.3.6 基因-基因互作分析 |
| 2.3.7 基因富集分析 |
| 2.4 讨论 |
| 第三章 S1PR3、PRKCG和 GNA13 与精神分裂症的关联分析 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 研究对象 |
| 3.2.2 研究方法 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 单SNP位点与精神分裂症的关联分析 |
| 3.3.2 连锁不平衡与单倍型分析 |
| 3.3.3 基因-基因互作分析 |
| 3.4 讨论 |
| 第四章 总结与展望 |
| 4.1 总结 |
| 4.2 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（2）GABA能中间神经元过表达神经调节素1导致脑功能障碍的机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 精神分裂症 |
| 1.1.1 精神分裂症与前额叶皮层 |
| 1.1.2 精神分裂症与神经元同步化 |
| 1.1.3 精神分裂症与GABA |
| 1.1.4 精神分裂症与基因 |
| 1.2 神经调节素1 (Neuregulin 1,Nrg1) |
| 1.2.1 Nrg1结构 |
| 1.2.2 NRG1信号通路 |
| 1.2.3 NRG1与神经传递 |
| 1.2.4 NRG1与精神分裂症 |
| 1.2.5 已有研究和本课题的相关性 |
| 第二章 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 实验试剂 |
| 2.1.4 常用试剂的配方 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 小鼠繁殖 |
| 2.2.2 基因鉴定 |
| 2.2.3 蛋白质提取 |
| 2.2.4 BCA蛋白浓度测定 |
| 2.2.5 western blot |
| 2.2.6 蛋白表达 |
| 2.2.7 GST-tag蛋白纯化 |
| 2.2.8 His-tag蛋白纯化 |
| 2.2.9 GST pull-down |
| 2.2.10 免疫组织化学染色 |
| 2.2.11 质粒的转化及抽提 |
| 2.2.12 mRNA提取及RT-PCR |
| 2.2.13 AAV病毒脑区注射 |
| 2.2.14 行为学实验 |
| 2.2.15 在体场电记录 |
| 2.2.16 离体脑片记录 |
| 第三章 实验结果 |
| 3.1 精神分裂症患者DLPFC中间神经元Nrg1 mRNA高表达 |
| 3.2 gtoNrg1小鼠可调控地在GABA能中间神经元过表达Nrg1 |
| 3.2.1 Gad67-tTA小鼠的验证 |
| 3.2.2 gtoNrg1小鼠的制备原理及验证 |
| 3.3 gtoNrg1小鼠行为受损 |
| 3.4 gtoNrg1小鼠神经网络同步性异常 |
| 3.5 gtoNrg1小鼠E/I失衡 |
| 3.6 gtoNrg1小鼠GABA能中间神经元兴奋性降低 |
| 3.7 gtoNrg1小鼠GABA能中间神经元Na~+电流密度降低 |
| 3.8 NRG1-ICD可以抑制FS GABA能中间神经元的Na~+电流密度 |
| 3.9 对皮层去抑制进行挽救可恢复部分行为异常 |
| 3.10 成年期停止Nrg1过表达神经元兴奋性恢复 |
| 3.11 Working Model |
| 第四章 结论与讨论 |
| 4.1 结论 |
| 4.2 讨论 |
| 参考文献 |
| 缩略词清单 |
| 致谢 |
| 个人简历及科研成果 |
（3）高通量测序捕获建库技术研发及其在复杂疾病分子遗传学研究中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 文中常用缩写中英文对照表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 高通量测序技术发展及现状 |
| 1.1.1 测序技术的发展 |
| 1.1.2 高通量测序技术原理 |
| 1.1.3 高通量捕获建库技术 |
| 1.1.4 高通量测序技术的应用 |
| 1.1.5 高通量测序技术的优势和挑战 |
| 1.2 复杂疾病分子遗传学研究 |
| 1.2.1 基于大样本的复杂疾病群体遗传学研究 |
| 1.2.1.1 病例-对照研究的关联分析 |
| 1.2.1.2 全基因组关联分析 |
| 1.2.1.3 高通量测序技术的应用和局限 |
| 1.2.2 基于微量样本的复杂疾病精准检测分析 |
| 1.2.2.1 循环肿瘤DNA的发现和特性 |
| 1.2.2.2 循环肿瘤DNA在癌症诊疗中的应用 |
| 1.2.2.3 高通量测序技术在循环肿瘤DNA检测中的应用及局限 |
| 1.2.3 两种代表性复杂疾病 |
| 1.2.3.1 精神分裂症 |
| 1.2.3.2 胆道恶性肿瘤 |
| 1.3 本章小结 |
| 第二章 扩增子靶向测序技术的研发及在精神分裂症分子遗传学研究中的应用 |
| 2.1 前言 |
| 2.1.1 扩增子靶向测序技术 |
| 2.1.2 EMB基因与精神分裂症 |
| 2.1.3 BNIP3L基因与精神分裂症 |
| 2.1.4 研究目的 |
| 2.2 研究材料 |
| 2.2.1 捕获引物设计 |
| 2.2.2 研究对象 |
| 2.2.3 实验试剂与仪器 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.3.1 扩增子靶向测序技术的优化 |
| 2.3.2 样本DNA提取和质控 |
| 2.3.3 靶基因扩增捕获建库和测序 |
| 2.3.4 Sanger测序验证 |
| 2.3.5 数据分析方法 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 EMB基因分析结果与讨论 |
| 2.4.1.1 变异识别 |
| 2.4.1.2 关联分析结果 |
| 2.4.1.3 阳性SNP位点功能预测结果 |
| 2.4.1.4 错义突变验证及功能预测结果 |
| 2.4.1.5 讨论 |
| 2.4.2 BNIP3L基因分析结果与讨论 |
| 2.4.2.1 变异识别 |
| 2.4.2.2 外显子罕见变异分析 |
| 2.4.2.3 关联分析结果 |
| 2.4.2.4 荟萃分析结果 |
| 2.4.2.5 讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 分子标签测序技术的研发及在胆道恶性肿瘤ctDNA分析中的应用 |
| 3.1 前言 |
| 3.1.1 分子标签与高通量测序技术 |
| 3.1.2 胆道恶性肿瘤ctDNA研究进展 |
| 3.1.3 研究目的 |
| 3.2 研究材料 |
| 3.2.1 实验样本 |
| 3.2.2 试剂与仪器 |
| 3.2.3 捕获panel设计 |
| 3.3 分子标签高通量测序建库技术研发 |
| 3.3.1 技术研发方案及测试方法 |
| 3.3.1.1 分子标签接头的制备 |
| 3.3.1.2 分子标签接头测试 |
| 3.3.1.3 ctDNA标准品测试 |
| 3.3.1.4 测序数据的分子标签校正 |
| 3.3.2 研发方案测试结果 |
| 3.3.2.1 分子标签接头质控结果 |
| 3.3.2.2 单一片段DNA连接效率测试结果 |
| 3.3.2.3 随机打断DNA样本测试结果 |
| 3.3.2.4 ctDNA标准品测试结果 |
| 3.3.3 研发方案结果讨论 |
| 3.4 优化方案在胆道恶性肿瘤ctDNA分析中的应用 |
| 3.4.1 研究方法 |
| 3.4.1.1 胆道恶性肿瘤样本DNA提取 |
| 3.4.1.2 全外显子测序文库构建 |
| 3.4.1.3 游离DNA测序文库构建 |
| 3.4.1.4 Illumina平台上机测序 |
| 3.4.1.5 二代测序数据分析方法 |
| 3.4.1.6 统计作图 |
| 3.4.2 胆道恶性肿瘤ctDNA分析结果 |
| 3.4.2.1 游离DNA样本及文库质控结果 |
| 3.4.2.2 测序数据质控结果 |
| 3.4.2.3 肿瘤组织与血浆的变异检测结果及对比 |
| 3.4.2.4 ctDNA术前术后动态变化及临床资料分析 |
| 3.4.3 胆道恶性肿瘤ctDNA分析结果讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表或成文的学术论文 |
（4）多模态影像遗传学数据的信息提取方法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 选题背景及意义 |
| 1.2 影像遗传学研究现状 |
| 1.2.1 单变量分析方法 |
| 1.2.2 多变量分析方法 |
| 1.3 主要研究内容及章节安排 |
| 1.3.1 论文研究内容和技术路线 |
| 1.3.2 论文章节安排 |
| 1.4 本章小结 |
| 第二章 数据预处理与稀疏表达 |
| 2.1 多模态影像遗传学数据处理 |
| 2.1.1 fMRI数据及预处理 |
| 2.1.2 SNP数据及预处理 |
| 2.1.3 DNA甲基化数据及预处理 |
| 2.2 稀疏表示和线性回归模型 |
| 2.3 正则化稀疏模型 |
| 2.3.1 Lasso与岭回归 |
| 2.3.2 弹性网络和Fused Lasso |
| 2.3.3 L21正则化 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 基于统计独立性和结构稀疏性的典型相关分析方法研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 典型变量相关分析算法 |
| 3.2.1 典型相关分析问题刻画 |
| 3.2.2 典型相关分析问题求解 |
| 3.3 基于统计独立性和结构稀疏性的典型相关算法 |
| 3.3.1 权重选择方法 |
| 3.3.2 ISCCA模型求解 |
| 3.4 仿真实验测试 |
| 3.4.1 模拟数据构造 |
| 3.4.2 参数选择 |
| 3.4.3 仿真实验结果 |
| 3.5 真实数据测试 |
| 3.5.1 统计显着性 |
| 3.5.2 真实数据实验结果 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 在正交空间上组稀疏联合非负矩阵分解方法研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 非负矩阵模型及其扩展 |
| 4.2.1 非负矩阵分解模型 |
| 4.2.2 联合非负矩阵分解模型 |
| 4.3 正交空间上的组稀疏联合非负矩阵分解 |
| 4.4 参数选择和性能估计 |
| 4.4.1 显着性估计 |
| 4.4.2 参数优化 |
| 4.5 仿真与测试结果 |
| 4.5.1 构建模拟数据 |
| 4.5.2 仿真结果及分析 |
| 4.6 GSJNMFO算法分析精神分裂症多模态影像遗传学数据的结果 |
| 4.6.1 参数选择 |
| 4.6.2 GJNMFO算法作用在影像遗传学数据上的结果及分析 |
| 4.7 本章小结 |
| 第五章 改进的稀疏表示和字典学习算法在fMRI数据上的研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 稀疏表示与字典学习模型 |
| 5.2.1 SDL模型理论基础 |
| 5.2.2 GS2ISDL模型框架 |
| 5.2.3 引入组稀疏和非相干性的SDL模型 |
| 5.3 特异性模式提取和参数估计 |
| 5.3.1 特异性模式提取 |
| 5.3.2 模型参数选择 |
| 5.4 实验结果的定量比较 |
| 5.4.1 模型性能评估指标 |
| 5.4.2 GS2ISDL算法作用在f MRI数据集上的分类结果 |
| 5.4.3 GS2ISDL算法作用在SNP数据集上的分类结果 |
| 5.5 实验结果的定性分析 |
| 5.6 本章小结 |
| 第六章 总结与展望 |
| 6.1 研究工作总结 |
| 6.2 论文主要创新点 |
| 6.3 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的学术成果及参与完成的课题 |
| 致谢 |
（5）首发阴性精神分裂症患者脑神经影像特征与rs1059004基因多态性的关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号对照表 |
| 缩略语对照表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 课题的研究背景和研究意义 |
| 1.1.1 精神分裂症概述 |
| 1.1.2 精神分裂症的影像遗传学研究 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.2.1 精神分裂症的神经影像学研究进展 |
| 1.2.2 精神分裂症的遗传学研究进展 |
| 1.2.3 精神分裂症的高危因素研究进展 |
| 1.3 本文主要研究内容和创新点 |
| 1.3.1 研究内容 |
| 1.3.2 本研究创新点 |
| 1.4 本文的组织结构 |
| 第二章 精神分裂症的影像遗传学相关方法概述 |
| 2.1 影像学的研究方法 |
| 2.1.1 功能磁共振成像 |
| 2.1.2 结构磁共振成像 |
| 2.2 易感基因及风险遗传位点的研究方法 |
| 2.2.1 精神分裂症的易感基因 |
| 2.2.2 OLIG2基因 |
| 2.3 脑功能网络和结构网络的研究方法 |
| 2.3.1 功能连接 |
| 2.3.2 大脑皮层网络研究 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 rs1059004基因多态性与首发阴性精神分裂症全脑功能连接的关联研究 |
| 3.1 研究背景 |
| 3.2 研究目的与意义 |
| 3.3 功能磁共振数据采集与预处理 |
| 3.3.1 伦理声明 |
| 3.3.2 研究对象 |
| 3.3.3 基因分型 |
| 3.3.4 静息态功能磁共振数据采集 |
| 3.3.5 静息态功能磁共振数据预处理 |
| 3.4 研究思路及方法 |
| 3.4.1 全脑功能连接 |
| 3.4.2 功能连接的组间分析 |
| 3.4.3 相关分析 |
| 3.5 研究结果 |
| 3.5.1 人口统计学特征 |
| 3.5.2 基因分型质量分析 |
| 3.5.3 全脑功能连接差异 |
| 3.5.4 功能连接强度与行为学量表得分之间的相关分析 |
| 3.6 讨论 |
| 3.7 本章小结 |
| 第四章 rs1059004基因多态性与首发阴性精神分裂症脑功能网络的关联研究 |
| 4.1 研究背景 |
| 4.2 研究目的与意义 |
| 4.3 研究思路与方法 |
| 4.3.1 功能连接相关测度 |
| 4.3.2 脑功能网络的构建 |
| 4.3.3 脑功能网络测度 |
| 4.3.4 统计分析 |
| 4.4 研究结果 |
| 4.4.1 功能连接:强度和多样性 |
| 4.4.2 功能网络:拓扑和效率 |
| 4.4.3 功能连接、功能网络与行为学表现之间的关系 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 本章小结 |
| 第五章 rs1059004基因多态性与首发阴性精神分裂症脑结构网络的关联研究 |
| 5.1 研究背景 |
| 5.2 研究目的与意义 |
| 5.3 结构磁共振数据采集与预处理 |
| 5.3.1 结构磁共振数据采集 |
| 5.3.2 结构磁共振数据预处理 |
| 5.4 研究思路与方法 |
| 5.4.1 结构网络的构建 |
| 5.4.2 结构网络测度 |
| 5.4.3 Hub点 |
| 5.4.4 网络稳定性分析 |
| 5.4.5 度分布 |
| 5.5 研究结果 |
| 5.5.1 相关矩阵 |
| 5.5.2 网络测度属性 |
| 5.5.3 Hub点分布 |
| 5.5.4 网络稳定性 |
| 5.5.5 度分布 |
| 5.6 讨论 |
| 5.7 本章小结 |
| 第六章 总结与展望 |
| 6.1 总结 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 附录 |
| 附录 A 精神分裂症A风险等位基因携带者功能连接与行为学量表的相关分析 |
| 附录 B 精神分裂症非风险等位基因携带者功能连接与行为学量表的相关分析 |
| 附录 C 正常对照组A风险等位基因携带者功能连接与行为学量表的相关分析 |
| 附录 D 正常对照组非风险等位基因携带者功能连接与行为学量表的相关分析 |
（6）GNA13及其相关基因在精神分裂症发病机制中的作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英汉缩略词对照表 |
| 附表 |
| 精神分裂症病理假说的研究进展 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（7）重度抑郁症相关遗传数据的生物学功能分析及抗抑郁药物的重定位（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 第一章 与重度抑郁症相关的遗传学研究现状 |
| 1.1 研究背景和意义 |
| 1.1.1 重度抑郁症的遗传机制研究 |
| 1.1.2 重度抑郁症的药物遗传学研究 |
| 1.1.3 重度抑郁症与其他精神障碍的遗传关系研究 |
| 1.1.4 重度抑郁症和精神分裂症的药物治疗现状及药物重定位研究 |
| 1.2 科学问题和研究目的 |
| 1.3 研究内容和技术路线 |
| 1.4 论文结构 |
| 第二章 与重度抑郁症遗传相关基因的生物学功能分析 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 重度抑郁症遗传相关基因的生物学功能探究 |
| 2.2.1 重度抑郁症遗传相关基因 |
| 2.2.2 重度抑郁症相关基因的功能特征分析 |
| 2.2.3 重度抑郁症相关通路间关系评估 |
| 2.3 重度抑郁症遗传相关基因的功能特征 |
| 2.3.1 重度抑郁症遗传相关基因分析 |
| 2.3.2 重度抑郁症相关基因参与的生物学过程 |
| 2.3.3 重度抑郁症相关基因涉及的生物学通路 |
| 2.3.4 重度抑郁症相关通路间关系 |
| 2.4 本章讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 基于生物学功能和网络探究重度抑郁症与精神分裂症的关联机制 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 精神分裂症的分子机制及与重度抑郁症关联机制探究 |
| 3.2.1 基础数据集 |
| 3.2.1.1 精神分裂症遗传相关基因集 |
| 3.2.1.2 蛋白质互作网络数据 |
| 3.2.2 精神分裂症遗传相关基因的生物学功能分析 |
| 3.2.3 精神分裂症相关通路间关系分析 |
| 3.2.4 基于生物网络预测精神分裂症潜在的风险基因 |
| 3.2.5 基于生物学功能的重度抑郁症与精神分裂症共病机制分析 |
| 3.3 精神分裂症的分子机制及与重度抑郁症的共病机制 |
| 3.3.1 精神分裂症遗传相关基因分析 |
| 3.3.2 精神分裂症遗传相关基因参与的生物学过程 |
| 3.3.3 与精神分裂症相关的生物学通路 |
| 3.3.4 与精神分裂症相关的通路间关系网络 |
| 3.3.5 精神分裂症潜在的风险基因 |
| 3.3.6 基于生物学功能的重度抑郁症与精神分裂症相关基因的比较 |
| 3.3.6.1 重度抑郁症与精神分裂症相关基因的分析与比较 |
| 3.3.6.2 重度抑郁症与精神分裂症相关通路的分析与比较 |
| 3.3.6.3 重度抑郁症与精神分裂症的共病网络 |
| 3.4 本章讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 基于PPIN和生物学功能的抗抑郁药物药效有限的原因探究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 抗抑郁药物靶基因和重度抑郁症相关基因的比较 |
| 4.2.1 抗抑郁药物靶基因 |
| 4.2.2 基于PPIN的比较 |
| 4.2.3 基于生物学功能的比较 |
| 4.3 抗抑郁药物药效有限的原因分析 |
| 4.3.1 抗抑郁药物靶基因分析 |
| 4.3.2 抗抑郁药物靶基因和重度抑郁症相关基因在PPIN中的关系 |
| 4.3.3 相同基因涉及的生物学功能 |
| 4.4 本章讨论 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 重度抑郁症中与抗抑郁药物反应相关的单核苷酸多态性分析 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 单核苷酸多态性对相应蛋白结构和功能影响分析 |
| 5.2.1 与抗抑郁药物反应相关的SNPs的收集 |
| 5.2.2 nsSNPs的功能分析 |
| 5.2.3 nsSNPs导致的突变蛋白稳定性变化分析 |
| 5.2.4 nsSNPs的进化保守性分析 |
| 5.2.5 分子动力学模拟 |
| 5.3 抗抑郁药物存在个体反应差异的原因分析 |
| 5.3.1 与抗抑郁药物反应显着相关的SNPs |
| 5.3.2 nsSNPs对相应蛋白结构和功能的影响 |
| 5.3.3 nsSNPs引起突变蛋白的稳定性变化 |
| 5.3.4 nsSNPs的进化保守性分析 |
| 5.3.5 CYP2D6原始和突变蛋白的分子动力学模拟 |
| 5.4 本章讨论 |
| 5.5 本章小结 |
| 第六章 基于PPIN和通路的方法筛选可用于治疗精神分裂症的抗抑郁药物 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 基于PPIN和通路的药物重定位方法 |
| 6.2.1 相关数据集 |
| 6.2.1.1 KEGG中与人类相关的通路 |
| 6.2.1.2 抗抑郁药物的靶基因 |
| 6.2.1.3 与心血管疾病相关的基因 |
| 6.2.2 与每种抗抑郁药物显着相关的通路识别 |
| 6.2.3 与精神分裂症和心血管疾病显着相关的通路检测 |
| 6.2.4 抗抑郁药物重定位 |
| 6.3 基于PPIN和通路的抗抑郁药物重定位 |
| 6.3.1 相关基因集 |
| 6.3.2 与抗抑郁药物显着相关的通路 |
| 6.3.3 与精神分裂症和心血管疾病显着相关的通路 |
| 6.3.4 用于治疗精神分裂症的抗抑郁药物重定位 |
| 6.4 本章讨论 |
| 6.5 本章小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 与重度抑郁症相关的遗传学研究现状及展望 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）基于外周血表达谱数据探索精神分裂症诊疗性生物标志物（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1. 精神分裂症概述 |
| 2. 精神分裂症可能的病因、发病机制 |
| 3. 本研究的目的与意义 |
| 参考文献 |
| 第一章 精神分裂症患者外周血mRNAs表达谱的变化 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1. 研究对象 |
| 2. 伦理审查与知情同意 |
| 3. 主要实验试剂与仪器 |
| 4. 外周血白细胞采集与贮存 |
| 5. 文库构建及测序 |
| 6. 编码RNA的差异表达转录产物(DEGS)分析 |
| 7. RNA-seq差异基因与GWAS和GSE数据集鉴定基因的比较 |
| 8. 基于树的分类模型 |
| 9. WGCNA分析 |
| 10. 蛋白质蛋白质相互作用(PPI网络分析) |
| 11. RT-qPCR验证 |
| 结果 |
| 1. 精神分裂症与健康对照者的社会人口学资料比较 |
| 2. 精神分裂症组与健康对照组mRNA表达谱差异分析 |
| 3. 差异基因GO/KEGG富集分析 |
| 4. 表达模式的聚类热图分析 |
| 5. 基于树的分类模型 |
| 6. WGCNA模块分类 |
| 7. 蓝绿色模块基因PPI网络构建及高枢纽基因分析 |
| 8. 基因验证 |
| 本章讨论 |
| 本章结论 |
| 参考文献 |
| 第二章 精神分裂症患者外周血miRNAs表达谱的变化 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1. 研究对象 |
| 2. 小RNA文库构建及测序 |
| 3. 数据过滤 |
| 4. 差异miRNA的比对与差异表达的miRNAs的鉴定 |
| 5. 基于树的分类模型 |
| 6. 差异miRNAs靶向表达基因预测及靶基因功能富集分析 |
| 7. 差异miRNAs靶向调节基因PPI网络分析 |
| 8. 差异miRNAs与免疫相关靶基因mRNA表达谱spearman相关分析 |
| 9 靶基因全基因组关联分析 |
| 10. 差异miRNAs的RT-qPCR验证 |
| 结果 |
| 1. 精神分裂症患者外周血中差异表达的miRNAs |
| 2. 差异miRNAs与临床表型的关联 |
| 3. 基于树的分类模型 |
| 4. 差异miRNAs的靶基因预测及miRNA-mRNA调控网络 |
| 5. 差异miRNAs靶基因功能富集分析 |
| 6. 差异miRNAs靶基因PPI分析 |
| 7. 差异miRNAs与差异免疫相关靶基因mRNA表达量Spearman相关分析 |
| 8. 靶基因全基因组关联分析 |
| 9. RT-qPCR验证 |
| 本章讨论 |
| 本章结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 IL-1β基因过表达可影响SH-SY5Y细胞模型精神分裂症相关基因 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1. 主要实验仪器与实验试剂 |
| 2. 细胞培养 |
| 3. Homo IL-1β载体构建和慢病毒包装 |
| 4. 慢病毒感染与药物筛选 |
| 5. CCK-8实验 |
| 6. RT-PCR及qPCR检测IL-1β基因mRNA水平 |
| 7. Western-blot检测IL-1β蛋白表达水平 |
| 8. IF检测过表达IL-1β蛋白定位情况 |
| 9. RNA-seq分析 |
| 结果 |
| 1. SH-SY5Y细胞慢病毒感染情况 |
| 2. 稳定慢病毒感染SH-SY5Y细胞中IL-1β表达情况 |
| 3. CCK-8实验结果 |
| 4. SH-SY5Y过表达IL-1β基因的RNA-seq分析 |
| 本章讨论 |
| 本章结论 |
| 参考文献 |
| 第四章 精神分裂症患者外周血清炎性细胞因子表达的变化 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1. 伦理与知情同意 |
| 2. 研究对象 |
| 3. 研究方法 |
| 结果 |
| 1. 人口统计学与临床特征 |
| 2. 首发或未服药精神分裂症组与健康对照组血清炎性细胞因子的比较 |
| 3. PANSS评分与IL-1β Spearman相关分析 |
| 4. 利培酮治疗后应答情况亚组分析 |
| 5. ROC曲线评估血清IL-1β的分类效果 |
| 6. 基于GTEx数据的IL-1β在不同人体组织中的表达量分析 |
| 本章讨论 |
| 本章结论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 综述 精神分裂症患者外周血转录组异常及其与疾病临床特征的相关性研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的成果 |
| 致谢 |
（9）NOS1AP、SNCA基因多态性与中国汉族人群精神分裂症的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 第一部分 NOS1AP基因多态性与中国汉族人群精神分裂症的相关性研究 |
| 1 前言 |
| 2 研究对象与方法 |
| 2.1 主要试剂与仪器 |
| 2.1.1 实验仪器设备 |
| 2.1.2 实验试剂耗材 |
| 2.2 研究对象 |
| 2.2.1 精神分裂症病例组 |
| 2.2.2 健康对照组 |
| 2.2.3 伦理审查原则 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.3.1 一般资料的收集 |
| 2.3.2 血样的采集及基因组DNA的提取、纯度鉴定和定量分析 |
| 2.3.3 目的基因的PCR扩增 |
| 2.3.4 PCR扩增产物的酶切反应 |
| 2.3.5 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 哈-温(Hardy-Weinberg)遗传平衡吻合度检验 |
| 3.2 NOS1AP基因单核苷酸多态性PCR扩增产物及酶切后电泳结果 |
| 3.2.1 rs1858232A/G经 PCR扩增及酶切反应后的电泳结果 |
| 3.2.2 rs4531275C/T经 PCR扩增及酶切反应后的电泳结果 |
| 3.2.3 rs4657178C/T经 PCR扩增及酶切反应后的电泳结果 |
| 3.2.4 rs6704393C/T经 PCR扩增及酶切反应后的电泳结果 |
| 3.3 NOS1AP基因单核苷酸多态性与精神分裂症的相关性分析 |
| 3.3.1 位点rs1858232A/G与精神分裂症的相关性分析 |
| 3.3.2 rs4531275C/T与精神分裂症的相关性分析 |
| 3.3.3 rs4657178C/T与精神分裂症的相关性分析 |
| 3.3.4 rs6704393C/T与精神分裂症的相关性分析 |
| 3.4 连锁不平衡检测 |
| 3.4.1 在总体人群中LDs检测 |
| 3.4.2 在男性亚组人群中LDs检测 |
| 3.4.3 在女性亚组人群中LDs检测 |
| 3.5 单体型分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 SNCA基因多态性与中国汉族人群精神分裂症的相关性研究 |
| 1 前言 |
| 2 研究对象与方法 |
| 2.1 主要试剂与仪器 |
| 2.1.1 实验仪器设备 |
| 2.1.2 实验试剂耗材 |
| 2.2 研究对象 |
| 2.2.1 精神分裂症病例组 |
| 2.2.2 健康对照组 |
| 2.2.3 研究伦理审查 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.3.1 一般资料的收集 |
| 2.3.2 血样的采集及基因组DNA的提取、纯度鉴定和定量分析 |
| 2.3.3 目的基因的PCR扩增 |
| 2.3.4 PCR扩增产物的酶切反应 |
| 2.3.5 统计学分析方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 哈-温(Hardy-Weinberg)遗传平衡吻合度检验 |
| 3.2 SNCA基因单核苷酸多态性PCR扩增产物及酶切后电泳结果 |
| 3.2.1 rs3822086C/T经 PCR扩增及酶切反应后的电泳结果 |
| 3.2.2 rs11931074G/T经 PCR扩增及酶切反应后的电泳结果 |
| 3.2.3 rs356219A/G经 PCR扩增及酶切反应后的电泳结果 |
| 3.3 SNCA基因单核苷酸多态性与精神分裂症的相关性分析 |
| 3.3.1 rs3822086 C/T、rs11931074G/T、rs356219A/G的基因多态性与精神分裂症的相关性分析 |
| 3.4 连锁不平衡(Linkage disequilibriums,LDs)检测 |
| 3.5 单体型分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）RNF4和SART3基因交互作用与精神分裂症的关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语表 |
| 绪论 |
| 一.研究背景及意义 |
| 二.精神分裂症分子遗传学研究进展 |
| 三.风险基因RNF4和SART3 国内外研究进展 |
| 一.引言 |
| 二.研究假设和研究方案 |
| 第一部分 RNF4和SART3基因在精神分裂症患者中的表达研究 |
| 1.目的 |
| 2.研究材料和方法 |
| 3.结果 |
| 第二部分 RNF4和SART3基因与精神分裂症的关联研究 |
| 1.目的 |
| 2.研究对象和方法 |
| 3.结果 |
| 第三部分 RNF4和SART3蛋白相互作用研究 |
| 1.目的 |
| 2.研究材料和方法 |
| 3.结果 |
| 三.讨论 |
| 总结和展望 |
| 创新性和不足 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 研究生期间的学术论文和科研成果 |
四、三个基因可能导致精神分裂症（论文参考文献）
- [1]中国汉族人群中H3F3B、NSD2、S1PR3、PRKCG、和GNA13基因与精神分裂症的关联研究[D]. 刘文鑫. 上海师范大学, 2021(07)
- [2]GABA能中间神经元过表达神经调节素1导致脑功能障碍的机制研究[D]. 王耀一. 华东师范大学, 2021(01)
- [3]高通量测序捕获建库技术研发及其在复杂疾病分子遗传学研究中的应用[D]. 周娟. 上海交通大学, 2020(01)
- [4]多模态影像遗传学数据的信息提取方法研究[D]. 彭朋. 长安大学, 2020(06)
- [5]首发阴性精神分裂症患者脑神经影像特征与rs1059004基因多态性的关联研究[D]. 吕亚辉. 西安电子科技大学, 2020(05)
- [6]GNA13及其相关基因在精神分裂症发病机制中的作用[D]. 朱玲. 西南医科大学, 2020(10)
- [7]重度抑郁症相关遗传数据的生物学功能分析及抗抑郁药物的重定位[D]. 辛军彩. 天津医科大学, 2020(06)
- [8]基于外周血表达谱数据探索精神分裂症诊疗性生物标志物[D]. 张云桥. 昆明医科大学, 2020
- [9]NOS1AP、SNCA基因多态性与中国汉族人群精神分裂症的相关性研究[D]. 杨学平. 中国医科大学, 2020(01)
- [10]RNF4和SART3基因交互作用与精神分裂症的关联研究[D]. 程影. 上海交通大学, 2019(07)