一、老年性痴呆的病理、病机及临床诊断（论文文献综述）
程越[1]（2021）在《补脾醒神益智法对脾虚认知功能障碍大鼠TREM2/NF-κb信号通路作用机制的研究》文中进行了进一步梳理目的:以“脾脑相关”理论为指导,系统论述认知功能障碍与脾脏的相关性,并采取病证结合方式,建立脾虚认知功能障碍大鼠模型,探究补脾醒神益智方对脾虚认知功能障碍的疗效及作用机制,为临床防治认知功能障碍提供理论及实验依据。材料与方法:第一部分:理论研究通过对古籍文献的整理以及相关理论的分析,梳理认知功能障碍的病名及病因病机,从脾与脑、脾与认知功能、脾与衰老等多方面论述脾与认知功能障碍的密切关系,探究补脾醒神益智法作为防治认知功能障碍治法的优势及补脾醒神益智方广阔的应用前景。第二部分:实验研究将60只SPF级SD大鼠,雌雄各半,随机分为正常组、认知功能障碍组、脾虚认知功能障碍组、安理申组、补脾醒神益智方组,共5组,每组12只,适应性喂养1周。采用复合因素、病证结合以及海马注射Aβ1-42的方法建立脾虚认知功能障碍模型,即第2、3周进行脾虚模型的建立,第4周进行海马CA1区Aβ1-42注射后进入灌胃治疗阶段,正常组、认知功能障碍组及脾虚认知功能障碍组治疗期间予0.9%生理盐水灌胃,剩余两组予对应药物灌胃,治疗周期为4周。于灌胃第四周依序开始进行水迷宫适应性训练、定位航行以及空间探索实验,评价不同组别之间大鼠的学习记忆能力。最后一次灌胃结束后,禁食24h后麻醉取材,采用HE染色法观察和分析各组大鼠脑组织神经元形态的变化,ELISA法检测各组别大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6的表达,运用RT-PCR及Western blot法检测脑组织中Aβ、NF-κB、TREM2、DAP12、IκB、ERK1/2的mRNA及蛋白的表达情况,从炎症反应的角度观察和探讨补脾醒神益智方改善脾虚认知功能障碍大鼠学习记忆障碍的可能机制。结果:第一部分:理论研究1 通过对古籍中认知功能障碍相关内容的梳理,其相关病名的描述多以“忘”及“呆”为主,并呈现出一定病情严重程度上的递进关系。2 脾虚是老年人群也是认知功能障碍患者的常见证候,脾脏与脑经络相连,气血相通,脾虚则脑髓失养,脾失健运则痰浊内生,因虚致瘀,痰瘀阻窍,从而导致认知功能障碍的发生,故认知功能障碍的防治可从“脾脑相关”理论立论。3 补脾醒神益智法可通过补脾而益气生血,从根本上阻断痰瘀内生,达到益智醒神开窍的作用,是防治认知功能障碍的有效治法。第二部分:实验研究1 大鼠的一般状态结果:在治疗阶段结束后,与正常组相比,认知功能障碍组以及脾虚认知功能障碍组呈现不同程度精神萎靡,毛发粗糙,缺乏光泽,大便溏稀,并伴随出现眯眼及嗜睡等症状,与两模型组相比,各治疗组一般状态均有所好转,补脾醒神益智方组大鼠好转程度优于安理申组。2 行为学实验结果2.1 定位航行实验:与正常组相比,认知功能障碍组及脾虚认知功能障碍组的逃避潜伏期明显增加（P<0.01）,与两模型组相比,各治疗组逃避潜伏期均明显改善（P<0.01）,两治疗组逃避潜伏期比较无明显差异（P>0.05）。2.2 空间探索实验:与正常组相比,认知功能障碍组及脾虚认知功能障碍组首次穿越目标区域所需时间明显延长,穿越该区域的次数明显减少,目标象限停留时间缩短（P<0.01）,脾虚认知功能障碍组首次穿越目标区域所需时间较认知功能障碍组延长（P<0.05）。中药组及西药组均可以在一定程度上改善痴呆大鼠的记忆能力,与模型组相比,各治疗组首次穿越目标区域所需时间,穿越次数及目标象限的停留时间均优于模型组。在空间探索实验中,正常组行进轨迹较为简单,并存在多次反复折返探索的行为,痴呆组及脾虚痴呆组整体行进轨迹较杂乱无章,在各象限停留时间较为均衡。3形态学结果:与正常组比较,认知功能障碍组及脾虚认知功能障碍组,海马区及海马区周围皮质神经元数目明显减少,排列稀疏,细胞体积增大,核仁固缩,细胞核染色加深,锥体细胞数目减少,排列紊乱,出现空泡样变性。安理申组及补脾醒神益智方组海马区及海马周围皮质神经元数目与模型组相比明显增多,但仍低于正常组,细胞形态较为规则,锥体细胞的树突数量与各模型组相比明显上升,空泡变性及细胞的固缩坏死数量减少。4 ELISA结果:与正常组比较,认知功能障碍组及脾虚认知功能障碍组IL-1β、IL-6以及TNF-α表达含量明显上升（P<0.01）,且脾虚认知功能障碍组的增高幅度明显高于认知功能障碍组,具有统计学意义,与两模型组相比,安理申组及补脾醒神益智方组与模型组相比IL-1β、IL-6以及TNF-α表达明显下降（P<0-01）,且补脾醒神益智方组对其下调作用更显着。5 RT-PCR结果:与正常组比较,认知功能障碍组及脾虚认知功能障碍组NF-κBmRNA的相对表达量明显上调（P<0.01）,IκBmRNA的相对表达量明显下调（P<0.01）,与认知功能障碍组比较,安理申组及补脾醒神益智方组NF-κBmRNA相对表达量明显下调,IκBmRNA的相对表达量上调,组间相对表达量无明显差异。与正常组比较,认知功能障碍组及脾虚认知功能障碍组TREM2mRNA、DAP12mRNA的相对表达量明显下调（P<0.01）,与两模型组比较,安理申组及补脾醒神益智方组均可上调TREM2mRNA的相对表达量（P<0.01）,且补脾醒神益智方对二者的上调作用优于安理申组。与正常组比较,认知功能障碍组及脾虚认知功能障碍组ERK1、ERK2mRNA的相对表达量明显上调（P<0.01）,与模型组比较,两治疗组ERK1、ERK2mRNA的相对表达量明显下调,但两治疗组组间比较无统计学意义。6 Western Blot结果:与正常组相比较,认知功能障碍组及脾虚认知功能障碍组海马组织中Aβ、NF-κB、ERK1/2的蛋白表达量明显上升（P<0.01）,IκB、TREM2以及DAP12的蛋白表达含量明显下降（P<0.01）,两治疗组与脾虚认知功能障碍组相比,Aβ、NF-κB、ERK1/2的蛋白表达明显下降（P<0.01）,IκB、TREM2以及DAP12的mRNA表达含量明显上升（P<0.01）。且补脾醒神益智方组对TREM2的上调以及Aβ的下调幅度高于安理申组,两者具有统计学意义（P<0.05）。结论:1 脾虚是认知功能障碍发病的关键病机,且与认知功能障碍的主要病理产物痰浊、血瘀关系密切。补脾醒神益智法及其方药从“脾脑相关”理论出发,通过补脾益气,促进气血运行,进而充养脑髓,气血调和,醒神开窍,对于认知功能障碍的防治具有充分的理论依据及广泛应用前景。2 脾虚复合因素造模方法结合Aβ1-42海马注射可成功构建脾虚认知功能障碍模型,出现学习记忆能力减退以及炎症损伤,较为贴切复制了临床中认知功能障碍患者的症状特点。3 补脾醒神益智方可明显改善脾虚认知功能障碍大鼠的便溏、毛发粗糙、精神萎靡等脾虚证候表现,同时提高模型大鼠定位巡航以及空间探索能力,恢复其学习记忆能力。4 补脾醒神益智方可改善认知功能的作用机制与TREM2/NF-κB信号通路有关,通过上调TREM2及其配体DAP12的mRNA及蛋白的表达,同时抑制NF-κB炎性通路的激活,降低脑组织中Aβ及炎性因子的含量,从而发挥对认知功能障碍的防治作用。
高炎[2]（2021）在《黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病的临床观察及实验研究》文中研究指明目的:阿尔兹海默病（Alzeimer disease,AD）以起病隐匿、进行性认知功能损害为特征,属神经系统变性疾病,给患者生存质量及生命健康带来严重危害,目前我国老龄人口逐渐增加,AD的患病人数也逐年上升,药物治疗可改善AD患者临床症状,但不能彻底阻断其病程发展,服药疗程较长。既往临床研究结果显示,黄连解毒汤对AD具有治疗作用,在实验研究方面,黄连解毒汤对AD模型小鼠具有抑制AD特征性病理改变,下调炎性因子表达等作用效应。本研究采用单中心、随机、阳性药物对照、非劣效性设计,以多奈哌齐为对照药物,通过整体认知功能、日常生活活动能力、生活质量、中医证候方面综合评价黄连解毒汤对AD的疗效,通过观察不同时间点疗效以及不同时间段的疗效维持效应,分析黄连解毒汤治疗AD的时效特征。通过分析中医证候要素与整体认知功能、日常生活活动能力、生活质量的相关性,从现代医学角度理解AD患者中医证候的临床意义。为中医诊疗AD及应用黄连解毒汤治疗AD提供研究依据。本研究从学习记忆能力、Aβ及相关炎性因子、组织病理表现、小胶质细胞活化状态、NLRP3炎性小体相关蛋白及基因表达多层面观察黄连解毒汤对AD模型小鼠的作用效应,探讨黄连解毒汤干预AD的可能性机制。方法:1.临床观察:本研究收集符合纳入标准的50例AD患者,研究过程包含筛选AD患者、基线评价、随机分组、治疗阶段（12周）、随访阶段（12周）。经筛选后的AD患者随机分为试验组和对照组,均进行基线评价,评估可比性。在治疗阶段,对照组用多奈哌齐治疗,试验组用黄连解毒汤治疗。在随访阶段,停用黄连解毒汤和多奈哌齐。在疗效评价的指标方面,主要观察指标为MMSE量表与ADAS-Cog量表的评分以评价整体认知功能,ADL量表评分评价日常生活活动能力,QOL-AD量表评分评价生活质量,次要观察指标为PES-D/11量表评分评价中医证候要素分布及程度。分别比较两组患者主要观察指标在治疗后各时间点（入组第4、8、12、16、20、24周）与治疗前的差异,并分析同一时间点两组患者主要观察指标的组间差异。分析两组患者于入组第12周至第16周、入组第16周至第20周、入组第20周至第24周的主要观察指标差异率,进而比较两组疗效维持效应的差异。通过分析PES-D/11量表评分与MMSE、ADAS-Cog、ADL、QOL-AD量表评分的相关性,探讨中医证候要素与整体认知功能、日常生活活动能力、生活质量的相关性。比较两组患者次要观察指标于入组第12周的组间差异,观察黄连解毒汤与多奈哌齐对中医证候的影响并分析疗效差异。最后对两组服药的安全性以及依从性进行评价。2.实验研究:本实验以9月龄Tau/APP/PS1三转基因的AD模型小鼠为研究对象,随机分为模型组、多奈哌齐组、黄连解毒汤（Huanglian Jiedu Decoction,HLJDT）大剂量组、黄连解毒汤中剂量组、黄连解毒汤小剂量组。模型组予以羧甲基纤维素钠溶液,多奈哌齐组予以盐酸多奈哌齐片溶液,黄连解毒汤大、中、小剂量组分别予以865mg·kg-1·d-1、433mg·kg-1·d-1、216mg·kg-1·d-1不同浓度的黄连解毒汤提取物溶液,均灌胃给药3个月。实验一应用Morris水迷宫实验评价五组小鼠的学习能力与记忆能力。实验二通过ELISA法检测五组小鼠海马组织中可溶性及不可溶性的Aβ 1-40及Aβ 1-42、IL-1 β、IL-18的表达水平。实验三运用HE染色法观察五组小鼠海马CA1区的组织形态改变,用免疫组化方法观察五组小鼠海马CA1区的小胶质细胞形态及活化的小胶质细胞数量。实验四通过免疫印迹法检测五组小鼠海马组织NLRP3、ASC、Pro-caspase-1、Caspase-1 p20的蛋白表达量,采用实时荧光定量PCR检测五组小鼠海马组织NLRP3、ASC、Caspase-1的mRNA表达水平。结果:1.临床观察（1）患者招募情况本研究纳入AD患者50例,脱落8例,最终完成研究患者42例,试验组21例,对照组21例。（2）基线资料试验组与对照组患者治疗前在一般资料、痴呆评价相关量表评分、中医证候要素分布及证候程度、神经影像学评分方面,组间无统计学差异（P>0.05）。（3）各时间点疗效指标比较在MMSE量表评分方面,试验组与对照组于入组第4、8、20、24周的评分较治疗前无统计学差异（P>0.05）,两组于入组第12、16周的评分较治疗前增加（P<0.05）,入组第4、8、12、16、20、24周试验组与对照组评分的组间比较均无统计学差异（P>0.05）。在ADAS-Cog量表评分方面,试验组与对照组于入组第4、8、20、24周的评分较治疗前无统计学差异（P>0.05）,两组于入组第12、16周的评分较治疗前降低（P<0.05）,入组第4、8、12、16、20、24周试验组与对照组评分的组间比较均无统计学差异（P>0.05）。在ADL量表评分方面,试验组于入组第4、8、20、24周的评分较治疗前无统计学差异（P>0.05）,对照组于入组第4、8、16、20、24周的评分较治疗前无统计学差异（P>0.05）,试验组于入组第12、16周的评分较治疗前降低（P<0.05）,对照组于入组第12周的评分较治疗前降低（P<0.05）,入组第4、8、12、16、20、24周试验组与对照组评分的组间比较均无统计学差异（P>0.05）。在QOL-AD量表评分方面,试验组于入组第4、20、24周的评分较治疗前无统计学差异（P>0.05）,对照组于入组第4、8、20、24周的评分较治疗前无统计学差异（P>0.05）,试验组于入组第8、12、16周的评分较治疗前评分升高（P<0.05）,对照组于入组第12、16周的评分较治疗前评分升高（P<0.05）,入组第4、8、12、16、20、24周试验组与对照组评分的组间比较均无统计学差异（P>0.05）。重复测量数据的方差分析结果显示时间因素影响两组患者的MMSE、ADAS-Cog、ADL、QOL-AD评分。两组MMSE、QOL-AD评分在时间与组别间不存在交互效应,两组ADAS-Cog、ADL评分在时间与组别间存在交互效应。在MMSE、ADAS-Cog、ADL、QOL-AD评分方面,作为主体内差异因素的各时间点,其评分间有统计学差异（P<0.05）,作为主体间差异因素的两治疗方法,其评分间无统计学差异（P>0.05）。MMSE、QOL-AD评分随两组治疗时间的延长而增加,均在入组第12周升至最高水平。ADAS-cog、ADL评分随两组治疗时间的延长而降低,均在入组第12周降至最低水平。疗程结束后两组MMSE、QOL-AD评分出现降低,ADAS-cog、ADL评分出现升高。（4）疗效的维持效应入组第12周至第16周试验组与对照组ADL、QOL-AD评分差异率的组间比较有统计学差异（P<0.05）,显示试验组的疗效维持效应优于对照组,而同时间段MMSE、ADAS-cog评分差异率的组间比较无统计学差异（P>0.05）;入组第16周至第20周以及入组第20周至第24周试验组与对照组MMSE、ADAS-cog、ADL、QOL-AD评分差异率的组间比较均无统计学差异（P>0.05）。（5）中医证候要素与认知功能、日常生活活动能力、生活质量的相关性Spearman相关系数分析结果显示髓减、毒盛积分与MMSE评分呈负相关（r=-0.31,P=0.04;r=-0.33,P=0.03）,肾虚、毒盛积分与 ADAS-Cog评分呈正相关（r=0.39,P=0.01;r=0.31,P=0.04）。髓减、毒盛积分与ADL 评分呈正相关（r=0.35,P=0.02;r=0.32,P=0.04）。肾虚、痰浊、毒盛积分与QOL-AD评分呈负相关（r=-0.35,P=0.03;r=-0.36,P=0.02;r=-0.32,P=0.04）。（6）黄连解毒汤对中医证候要素的影响与治疗前比较,试验组治疗结束后（入组第12周）阳亢证、火毒证、痰浊证的积分均降低（P<0.05）,对照组治疗结束后（入组第12周）肾虚证、气虚证、血虚证、髓减证、血瘀证、阳亢证、痰浊证、火毒证的积分均无显着改变（P>0.05）。于两组治疗结束后（入组第12周）,试验组阳亢证、火毒证的积分均较对照组降低（P<0.05）,而两组肾虚证、气虚证、血虚证、髓减证、痰浊证、血瘀证积分无统计学差异（P>0.05）。（7）安全性观察两组患者于入组、治疗、随访期间的安全性相关实验室指标均未发生异常。不良反应方面,对照组恶心1例,试验组腹胀2例,均为轻度。两组不良反应发生率无统计学差异（P>0.05）。（8）依从性观察试验组服药依从率为85.71%（18/21）,对照组为80.95%（17/21）,两组服药依从率无统计学差异（P>0.05）。2.实验研究（1）黄连解毒汤对AD模型小鼠学习记忆能力的影响在前4天训练期以及第5天的定位航行实验中,5组小鼠的逃避潜伏期与游泳总路程逐渐缩短。第5天定位航行实验结果显示,与模型组相比,多奈哌齐组、HLJDT大剂量组、HLJDT中剂量组的逃避潜伏期均显着减少（P<0.01）,HLJDT小剂量组的逃避潜伏期也较模型组减少（P<0.05）,多奈哌齐组与HLJDT大、中、小剂量组的游泳总路程均较模型组减少（P<0.05）。空间探索实验结果显示,多奈哌齐组、HLJDT大剂量组及中剂量组的穿越平台次数与目标象限时间比均较模型组显着增加（P<0.01）,第一次抵达原平台时间均较模型组显着减少（P<0.01）。HLJDT小剂量组的穿越平台次数与目标象限时间比均较模型组增加（P<0.05）,HLJDT小剂量组的第一次抵达平台时间较模型组减少（P<0.05）。（2）黄连解毒汤对AD模型小鼠海马Aβ及相关炎性因子表达的影响在小鼠海马的A β 1-40及Aβ 1-42表达水平方面,与模型组相比,HLJDT大、中、小剂量组的可溶性与不可溶性Aβ 1-40、可溶性与不可溶性Aβ 1-42、总A β 1-40、总Aβ 1-42均显着降低（P<0.01）,多奈哌齐组的不可溶性A β 1-40表达降低（P<0.05）,多奈哌齐组的可溶性与不可溶性Aβ 1-42、可溶性A β 1-40、总Aβ 1-40、总Aβ 1-42的表达量显着降低（P<0.01）;与多奈哌齐组相比,HLJDT大剂量组的可溶性与不可溶性A β 1-40、可溶性与不可溶性A β 1-42、总A β 1-42表达量均降低（P<0.05）,HLJDT大剂量组的总A β 1-40表达水平显着降低（P<0.01）。HLJDT中剂量组的可溶性与不可溶性A β 1-40、可溶性与不可溶性Aβ 1-42、总Aβ 1-40、总A β 1-42表达量均较多奈哌齐组降低（P<0.05）;与HLJDT小剂量组相比,HLJDT大剂量组的可溶性A β 1-40和总A β 1-40表达量降低（P<0.05,P<0.01）,HLJDT中剂量组的可溶性A β 1-40和总Aβ 1-40表达量降低（P<0.05）。在小鼠海马IL-1 β表达量方面,HLJDT大、中、小剂量组与多奈哌齐组的表达量均较模型组降低（P<0.05）。在小鼠海马IL-18表达量方面,HLJDT大、中、小剂量组与多奈哌齐组的表达量均较模型组显着降低（P<0.01）,HLJDT大剂量组、HLJDT中剂量组的表达量均较多奈哌齐组降低（P<0.05）,HLJDT大剂量组、HLJDT中剂量组的表达量均较HLJDT小剂量组降低（P<0.05）。（3）黄连解毒汤对AD模型小鼠海马组织形态学及小胶质细胞活化情况的影响海马CA1区HE染色结果显示,模型组细胞层次减少,组织结构松散,排列紊乱,轮廓不清,神经细胞肿胀,部分细胞有空泡变性或固缩坏死。多奈哌齐组、HLJDT大剂量组、HLJDT中剂量组、HLJDT小剂量组的海马CA1区形态学表现较模型组改善,椎体细胞排列较整齐,组织结构更清晰,空泡变性或固缩坏死的细胞更少。在海马CA1区神经元总数目方面,HLJDT大剂量组、HLJDT中剂量组较模型组显着增加（P<0.01）,多奈哌齐组、HLJDT小剂量组较模型组增加（P<0.05）。海马CA1区免疫组化结果显示,模型组小胶质细胞为活化状态,呈阿米巴状。多奈哌齐组、HLJDT大、中、小剂量组均较模型组的小胶质细胞体积小,染色浅,细胞突起长,活化的小胶质细胞数量减少。在活化小胶质细胞数量方面,HLJDT大剂量组、HLJDT中剂量组较模型组显着减少（P<0.01）,多奈哌齐组、HLJDT小剂量组较模型组减少（P<0.05）,HLJDT大剂量组、HLJDT中剂量组较多奈哌齐组减少（P<0.05）。（4）黄连解毒汤对海马NLRP3炎性小体相关蛋白及mRNA表达的影响免疫印迹法检测结果显示,多奈哌齐组及HLJDT大、中、小剂量组海马NALRP3、ASC、Caspase-1 p20的蛋白表达水平均较模型组显着降低（P<0.01）;多奈哌齐组、HLJDT大剂量组、HLJDT中剂量组海马NALRP3、ASC、Caspase-1 p20的蛋白表达水平均较HLJDT小剂量组降低（P<0.05）;五组海马Pro-caspase-1蛋白表达无统计学差异（P>0.05）。实时荧光定量PCR检测结果显示,多奈哌齐组与HLJDT大、中、小剂量组海马NLRP3、ASC、Caspase-1的mRNA表达较模型组显着降低（P<0.01）。其余组间NLRP3、ASC、Caspase-1的mRNA表达均无统计学差异（P>0.05）。结论:1.经临床观察认为,黄连解毒汤治疗AD患者可改善整体认知功能、日常生活活动能力、生活质量。与多奈哌齐相比,黄连解毒汤在改善生活质量方面起效时间更早,在改善日常生活活动能力以及生活质量的疗效维持效应方面优于多奈哌齐。AD患者肾虚、髓减、毒盛与整体认知功能,髓减、毒盛与日常生活能力,毒盛、痰浊与生活质量均存在相关性。黄连解毒汤可有效减轻AD患者阳亢证、火毒证、痰浊证的严重程度,对阳亢证、火毒证的改善作用优于多奈哌齐。黄连解毒汤在服药安全性与患者依从性方面表现良好。2.实验研究表明黄连解毒汤对Tau/APP/PS1三转基因小鼠的学习记忆能力具有改善作用,可下调海马可溶性与不可溶性Aβ 1-40、总Aβ 1-40、可溶性与不可溶性A β 1-42、总A β 1-42以及IL-18、IL-1 β的表达水平,可减轻海马的组织病理损害,对海马小胶质细胞的活化状态具有抑制作用,可下调海马 NLRP3、ASC、Caspase-1 p20 蛋白以及 NLRP3、ASC、Caspase-1 mRNA的表达水平。在不同剂量黄连解毒汤的作用差异方面,大剂量组与中剂量组对海马可溶性A β 1-40、总Aβ 1-40、IL-18表达的抑制作用以及对海马NLRP3、ASC、Caspase-1 p20蛋白表达的下调作用均优于小剂量。上述实验结果提示黄连解毒汤改善Tau/APP/PS1三转基因小鼠的学习记忆能力可能与其抑制海马NLRP3炎性小体相关蛋白及基因表达、调节小胶质细胞活化状态、抑制神经炎症、保护神经元的作用有关。
谭爱华[3]（2021）在《痰瘀同治 清热解毒法防治AD的理论探讨及其调控HSP70介导的神经保护机制研究》文中认为目的:通过理论研究初步提出较为系统的AD病变全过程的病机演变规律,探析由因虚生热和痰瘀化热导致的“热”推动AD病变发展这一重要病机,及AD病理变化的四个关键过程:“虚生痰瘀-痰瘀化热-热结酿毒-毒损脑络”,探讨AD病理进程中的“热”和“毒”的理论内涵,梳理痰瘀同治、清热解毒法防治AD的理论依据。通过实验研究探索建立稳定可靠的AD-痰瘀互结病证结合动物模型,解析痰瘀同治、清热解毒法对AD-痰瘀互结病证结合动物模型的干预作用及其可能的作用机制,阐明痰、瘀在AD的病理变化过程中存在“化热”这一关键过程,并尝试揭示“痰瘀化热酿毒”“毒损脑络”的生物学过程以及“热”和“毒”可能的生物学基础,初步证实痰瘀同治、清热解毒法可通过调控HSP70介导的神经保护机制发挥改善脑神经炎症、改善海马神经元突触结构和可塑性、抑制神经元凋亡等作用。方法:1、理论研究方法:以《古今图书集成医部全录》、《四库全书》子部、《中华医典》（第5版）为主要工具,综合古今医家之言,系统梳理虚、痰、瘀及痰瘀互结、化热酿毒、毒损脑络这些因素和环节与AD的关联,整理中医学对AD病变全过程的病机演变认识,探析“热”和“毒”的理论内涵,梳理痰瘀同治、清热解毒法防治AD的的理论依据。2、实验研究方法:（1）以3月龄APP/PS1双转基因小鼠作为AD的疾病模型动物,用D12492高脂饮食饲喂,改变其血脂指标,以模拟中医“痰”证的病理状态;用0℃冰水浴处理,改变其血液流变指标,以模拟中医“瘀”证的病理状态;二者结合模拟同时存在“痰”“瘀”的病理状态,分别建立AD-痰、瘀、痰瘀互结病证结合动物模型。通过比较各组小鼠的学习与记忆能力,舌色客观变化,以及血脂、血液流变学、脑神经炎症、AD相关病理变化的指标来评价模型,探索建立稳定可靠的AD-痰、瘀、痰瘀互结病证结合动物模型。（2）复制AD-痰瘀互结证病证结合动物模型,分为5个组:不予给药处理的模型组、给予痰瘀同治的益智温胆汤组、给予清热解毒的黄连解毒汤组、同时给予痰瘀同治和清热解毒的益智温胆汤+黄连解毒汤组,以及作用机制对照药物替普瑞酮组,并以同系遗传背景的非转基因C57小鼠作为空白对照组,分别处理40天。Morris水迷宫法检测各组小鼠学习记忆能力;刚果红染色法、甘氨酸镀银染色法、透射电镜法、高尔基染色法等方法分别观察各组小鼠海马区SP、NFTs、神经元超微结构变化、突触和树突棘的改变等;使用免疫荧光标记法,Western Blot法检测各组小鼠海马组织内相关蛋白的表达和共定位关系,比较各组小鼠的病理改变、脑神经炎症、凋亡、突触、线粒体功能等的变化情况。结果:1、实验一结果（1）Morris水迷宫:与AD-Model组比较,各组小鼠的平均游泳速度差异无统计学意义。Control组小鼠游泳总路程和上平台潜伏期明显更短,穿越平台次数明显更多,其余各组小鼠的游泳总路程、上平台潜伏期和穿越平台次数差异无统计学意义。（2）舌色对比:与AD-Model组小鼠相比,Control组小鼠舌色偏淡红,其余各组小鼠舌色偏暗红。AD-Pbs组小鼠的舌色r值最小。（3）血液流变学指标检测:与AD-Model组小鼠相比,Control组小鼠全血黏度和血浆黏度更低。其余各组小鼠的全血黏度和血浆黏度均有不同程度升高。而与AD-Model组小鼠相比,AD-Bss组和AD-Pbs组小鼠的全血黏度和血浆黏度更高。（4）血脂指标检测:与AD-Model组小鼠相比,Control组小鼠血脂指标差异无统计学意义。其余各组小鼠的血脂指标均有不同程度升高,与AD-Model组小鼠相比,AD-Ps组和AD-Pbs组小鼠的各项血脂指标更高,但其差异不具有统计学意义。（5）Western Blot:与Control组小鼠相比,各组小鼠的海马组织TNF-α、IL-1β和T-Tau均明显升高。与AD-Model组小鼠比较,AD-Pbs组小鼠海马组织中的TNF-α、IL-1β和T-Tau的差异具有统计学意义。2、实验二结果:（1）Morris水迷宫:与Control组比较,各组小鼠游泳总路程和上平台潜伏期明显延长,穿越平台次数明显减少。与Model组比较,各组小鼠平均游泳速度差异无统计学意义,各给药组小鼠游泳总路程和上平台潜伏期均缩短,穿越平台次数有不同程度的增加。（2）跳台实验:与Control组比较,各组小鼠潜伏期明显缩短、出错次数增加;与Model组比较,各给药组小鼠潜伏期延长、出错次数减少。3、实验三结果:（1）刚果红染色:Control组小鼠海马区和皮层中几乎没有观察到SP,而Model组小鼠海马区和皮层中散在分布着许多SP,各给药组SP均有不同程度的减少。（2）甘氨酸银浸镀:与Control组小鼠相比,Model组小鼠海马区染色明显加深,镜下可见大量被染成黑色条状的NFTs,以CA3区最为明显;各给药组小鼠海马区的NFTs有不同程度减少。（3）透射电镜:Control组小鼠海马神经元细胞结构完整,染色质团聚在核内,线粒体丰富,核糖体和粗面内质网均匀散在分布在胞质中。Model组小鼠海马神经元出现细胞死亡现象,镜下可见细胞核塌陷,边界破解甚至消失,染色质固缩或消失,视野内可见若干凋亡小体分布,线粒体数量明显减少,且大部分线粒体出现肿胀甚至破裂,粗面内质网结构松散,仅可见少量零星分布的核糖体。各给药组小鼠海马神经元也存在不同程度的损伤,但细胞核整体形态正常、结构完整,镜下可见部分线粒体肿胀,粗面内质网排列松散,核糖体减少等现象。（4）Western Blot:与Control组小鼠比较,各组小鼠总Tau蛋白和三个不同位点磷酸化的Tau蛋白含量均有不同程度的升高,与Model组小鼠相比,各给药组小鼠总Tau蛋白和三个不同位点磷酸化的Tau蛋白均有不同程度的减少。4、实验四结果:（1）免疫荧光:与Control组小鼠相比:Model组小鼠海马区Aβ1-42、GFAP、Iba-1、的荧光数量和强度均明显上升,DG区Aβ1-42蛋白的周围分布着大量的GFAP蛋白和Iba-1蛋白;PSD95荧光数量和强度明显减少;Model组小鼠皮层和海马区均可见大量HSP70荧光,各给药组小鼠皮层和海马各个区域的HSP70荧光数量和强度均有不同程度的增强,CA3区和DG区更为明显。与Model组小鼠相比,各个给药组小鼠海马区Aβ1-42蛋白、GFAP蛋白和Iba-1蛋白荧光数量和荧光强度均不同程度的降低,PSD95荧光数量和强度有不同程度增加。（2）HSP70和Aβ1-42、Tau荧光共定位:胞内外均可见由HSP70的红色荧光和Aβ1-42的绿色荧光重叠的黄色荧光。由红色荧光的HSP70和绿色荧光的Tau重叠的黄色荧光,几乎都分布在胞外。（3）Western Blot:与Control组相比:Model组小鼠海马组织中的TNF-α、IL-1β、IL-10等脑神经炎症指标和HSF1、HSP70均明显上升;各组小鼠Bcl-2蛋白表达均有不同程度的下调、Bax蛋白和c-Caspase-3蛋白表达均有不同程度的上调、均有不同程度的上调,Model组小鼠尤其明显,而YZ+HL组与Control组的差异不具有统计学意义;Model组小鼠海马组织中的均明显上升。与Model组相比:各给药组小鼠海马组织中的促炎因子TNF-α、IL-1β有明显的下调,IL-10除GGA组的差异具有统计学意义外,其余各给药组与Model组的差异均无统计学意义;各给药组小鼠的Bcl-2蛋白均有上调,Bax蛋白和c-Caspase-3蛋白均有下调;YZ+HL组和GGA组小鼠海马组织中HSF1有明显的上调;其余各给药组与Model组相比,HSP70蛋白的差异均具有高度统计学意义;对YZ+HL和GGA组进行LSD分析,两者在HSF1表达的差异具有统计学意义,HSP70表达的差异无统计学意义。（4）高尔基染色:与Control组比较,Model组小鼠脑组织中神经元数量和树突棘均明显减少,镜下可见CA3和DG区的神经元丢失情况最为明显。与Model组相比,各给药组小鼠脑组织中神经元数量、树突棘数量均有不同程度的增多,各给药组海马区神经元树突棘均有明显增加,其差异均具有统计学意义。结论:1、虚是AD发生的根本,痰、瘀是AD的病理过程中的重要推动因素,痰瘀化热酿毒进一步加速了AD的发生发展。“虚生痰瘀-痰瘀化热-热结酿毒-毒损脑络”是AD发生发展的四个关键过程。2、起于病之始的“因虚生热”和现于病之中的“痰瘀化热”导致了“热”可能是推动AD病变发展的重要因素。3、痰瘀热化酿毒,毒损脑络是AD的最终环节。“痰瘀化热酿毒”的生物学过程可能是错误折叠沉积的Aβ蛋白和异常磷酸化的Tau过度活化了小胶质细胞和星形胶质细胞,诱发了脑神经炎症,促进了SP和NTFs的形成;“毒损脑络”的生物学过程可能是具有神经毒性的寡聚态Aβ蛋白、异常磷酸化的Tau和它们引起的各种致炎因子释放,导致了神经元的凋亡和突触的损伤。“毒”的生物学基础可能是神经损害性错误折叠沉积的Aβ蛋白形成SP和异常磷酸化的Tau形成的NTFs;“热”的生物学基础可能是脑神经炎症反应过程中产生和释放的各种致炎因子。4、痰瘀同治、清热解毒法可以有效改善AD-痰瘀模型小鼠的学习记忆能力和病理改变,其可能的作用机制是通过调控HSP70介导的神经保护机制,抑制了Aβ的生成和沉积、Tau的异常磷酸化,进而抑制了星形胶质细胞和小胶质细胞的激活,减轻了脑神经炎反应,减少了神经元的凋亡,保护了海马神经元和树突棘,发挥了神经保护作用。
伍媛[4]（2021）在《补肾益脑方治疗脾肾阳虚型阿尔茨海默病的疗效观察及对Hcy的影响》文中认为目的:观察补肾益脑方治疗脾肾阳虚型阿尔茨海默病的临床疗效及对血清Hcy水平的影响,评估其安全性,为临床工作者及研究者提供新的方法和思路。方法:按照随机数字分配法,纳入符合中医及西医标准的阿尔茨海默病患者共60例,随机分为治疗组30例和对照组30例。治疗上对照组给予盐酸多奈哌齐片口服,治疗组则是在对照组的基础上给予补肾益脑方,治疗2个月,共1个疗程,治疗结束后,采用简易智能量表（Mini Mmental State Examination,简称MMSE量表）、日常生活活动能力量表（Activities of Daily Living,简称ADL量表）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment scale,简称Mo CA量表）、同型半胱氨酸（Homocysteine,简称Hcy）以及中医症候评分表来观察其治疗结果,另外也需评估其安全性。结果:最终共有57例患者完成本次研究,其中对照组29例,治疗组28例。整理数据结果显示:（1）两组受试者治疗前后MMSE量表评分、ADL量表评分及Mo CA量表评分组内比较（P<0.05）,两组治疗后组间比较（P<0.05）,说明两组治疗方案均可使AD患者的认知力及日常生活能力水平提高,但治疗组效果优于对照组;（2）两组受试者治疗前后Hcy水平组内比较（P<0.05）,两组治疗后组间比较（P<0.05）,说明两组治疗方案均可使AD患者的Hcy水平下降,治疗组效果优于对照组;（3）比较两组受试者在治疗后的中医症状变化情况,治疗组在改善AD患者脾肾阳虚型症状方面优于对照组（P<0.05）;（4）两组受试者临床疗效对比P<0.05,治疗组临床有效率为89.29%,对照组临床有效率为79.31%,治疗组优于对照组,评价两组的用药安全性,两组均未出现明显副作用。结论:本研究结果显示,治疗组在改善认知功能及提高日常生活能力、降低同型半胱氨酸方面,效果优于对照组,即在常规西药治疗基础上给予补肾益脑方治疗脾肾阳虚型阿尔茨海默病,能够使其认知能力、日常生活能力得到提高,降低Hcy水平,并有效改善脾肾阳虚的症状,从而改善患者生存质量,减轻患者家庭及社会的负担。这种中西医结合的治疗方式安全有效,具有临床推广意义。
翁柠[5]（2020）在《卒中后认知障碍与钙稳态调节相关性及益脑护脉方的作用及机制研究》文中指出研究一PSCI患者认知功能、中医证候要素与钙稳态调节的相关性研究目的:卒中后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment,PSCI）是脑卒中后最为常见的并发症之一,其中包括像卒中后认知障碍非痴呆（post-stroke cognitive impairment no dementia,PSCIND）和卒中后痴呆（post-stroke dementia,PSD）等不同程度的认知障碍。如何进一步探索PSCI的机制及早期、有效防治PSCI是目前我们急需解决的重要医疗问题。本课题基于钙稳态调节机制,通过研究卒中后认知功能障碍与钙稳态调节因子的相关性、PSCI患者中医证候要素分布情况及其与卒中后认知功能障碍严重程度关系、PSCI患者中医证候要素与钙稳态调节因子的相关性,初步探讨PSCI及其中医病机“水不涵木、肝风内动、痰瘀互结”与钙稳态调节之间的相关性。方法:纳入2019年1月至2020年7月广州中医药大学第二附属医院脑病专科门诊和贵州中医药大学第二附属医院神经内科住院及门诊的缺血性卒中后认知障碍患者110例为PSCI观察组（其中根据认知障碍的程度再细分为PSCIND组80例,PSD组30例）,另招募30例缺血性卒中后无认知障碍患者为对照组。1.对比观察组与对照组之间的病历资料,包括年龄、性别、受教育程度、饮酒史、吸烟史,是否患有冠心病、糖尿病、高血压及高脂血症,比较颈部血管斑块情况、骨密度及钙稳态调节因子甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）、1,25-羟维生素D、血钙水平及美国国家卫生院脑卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS）评分。2.分析PSCI患者钙稳态调节因子PTH、1,25-羟维生素D、血钙水平与国际公认且通用的能够反映认知功能的简易智能精神量表（Mini-Mental State Examination,MMSE）以及蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment,Mo CA）分数的相关性,采用多重线性回归分析影响MMSE、Mo CA分数的因素。3.根据中医证候要素量表对观察组进行包括肾虚、脾虚、气虚、血虚、阴虚、阳虚、髓减、阳亢、内热、痰浊、血瘀共11个证候要素进行评分,统计中医证候要素分布情况。4.分别分析PSCI、PSCIND、PSD患者中医证候要素与MMSE、Mo CA分数的相关性;采用多重线性回归分析PSCI组影响MMSE、Mo CA分数的相关中医证候要素。5.分析PSCI患者中医证候要素与钙稳态调节因子的相关性。结果:1.PSCI观察组与对照组之间的病历资料比较,PSCI组1,25-羟维生素D、血Ca水平均低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。2.Spearman相关性分析结果提示PSCI组患者钙稳态调节因子PTH与MMSE、Mo CA分数呈负相关关系（rs=-0.494,P<0.001;rs=-0.572,P<0.001）;1,25-羟维生素D与MMSE分数呈正相关关系（rs=0.586,P<0.001）;1,25-羟维生素D、血Ca与Mo CA分数呈正相关关系（rs=0.496,P<0.01;rs=0.204,P=0.032<0.05）。3.多重线性回归分析结果提示随着1,25-羟维生素D水平增高,MMSE分数也随之增高（B=0.111,P=0.017）。随着NIHSS评分、PTH水平增高,Mo CA分数越低（B=-0.57,P<0.001;B=-0.052,P<0.001）;随着受教育程度增高,Mo CA分数越高（B=0.853,P=0.029）。4.PSCI组中医证候要素频数排序前几位分别是痰浊（61次,55.45%）,血瘀（56次,50.9%）,阳亢（43次,39.09%）,肾虚（35次,45%）。PSCIND组频数排序前几位分别是痰浊（49次,61.25%）,血瘀（43次,53.75%）,阳亢（31次,38.75%）;PSD组频数排序前几位分别是肾虚（17次,56.66%）,阴虚（13次,53.33%）,血瘀（13次,43.33%）。PSCIND组证候积分较高的是痰浊、阳亢、血瘀;PSD组积分较高的是肾虚、阴虚、髓减、血瘀。5.Spearman相关性分析结果提示PSCI组中医证候要素痰浊、髓减、阳亢、血瘀与MMSE分数均呈负相关（rs=-0.268,p=0.005;rs=-0.235,P=0.013;rs=-0.206,P=0.031;rs=-0.330,P<0.001）;而痰浊、肾虚、髓减、血瘀与Mo CA评分均呈负相关（rs=-0.202,P=0.034;rs=-0.232,P=0.015;rs=-0.237,P=0.012;rs=-0.334,P<0.001）;其中血瘀与MMSE、Mo CA分数相关性最显着。多重线性回归分析结果提示髓减、血瘀与MMSE、Mo CA分数存在线性相关性,随着髓减、血瘀积分越高,MMSE、Mo CA分数越低（B=-0.319,P<0.001;B=-0.100,P=0.017;B=-0.268,P<0.001;B=-0.094,P=0.010）。6.亚组Spearman相关性分析提示,PSCIND组痰浊、阳亢、血瘀与MMSE、Mo CA分数呈负相关（rs=-0.639,P<0.001;rs=-0.526,P<0.001;rs=-0.445,P<0.001;rs=-0.499,P<0.001;rs=-0.458,P<0.001;rs=-0.404,P<0.001）;PSD组痰浊、肾虚、髓减、血瘀与MMSE分数负相关（rs=-0.550,P=0.002;rs=-0.416,P=0.022;rs=-0.385,P=0.036;rs=-0.510,P=0.004;）,PSD组痰浊、肾虚、血瘀与Mo CA评分均呈负相关（rs=-0.634,P<0.001;rs=-0.610,P<0.001;rs=-0.794,P<0.00）。7.PSCI组中医证候积分与钙稳态调节因子相关性分析,结果提示痰浊、阳亢、血瘀与PTH水平呈正相关（rs=0.545,P<0.001;rs=0.371,P<0.001;rs=0.614,P<0.001）,与1,25-羟维生素D水平呈负相关（rs=0.844,P<0.001;rs=-0.605,P<0.001;rs=-0.737,P<0.001）。而肾虚、髓减、血瘀与血Ca水平均呈负相关（rs=-0.233,P=0.003;rs=-0.226,P=0.018;rs=-0.293,P=0.002）。结论:1.缺血性卒中后认知障碍与钙稳态调节密切相关,呈现出随着钙稳态调节因子PTH水平升高、1,25-羟维生素D水平下降,而认知功能下降的趋势。1,25-羟维生素D水平降低、PTH水平升高可能是缺血性卒中后认知障碍的潜在核心因素。血钙与缺血性卒中后认知功能障碍之间没有显着相关性。2.痰浊、血瘀、阳亢、肾虚是缺血性PSCI患者的主要中医证候要素,痰浊、阳亢、血瘀是缺血性PSCIND的主要证候要素,肾虚、阴虚、血瘀、髓减是缺血性PSD的主要证候要素,其积分与卒中后认知障碍具有密切相关性,可反映缺血性卒中后认知功能障碍的严重程度。而血瘀可能是缺血性卒中后认知功能障碍的核心危险要素。3.痰浊、阳亢、血瘀积分与PTH呈正相关,与1,25-羟维生素D水平呈负相关,而肾虚、髓减、血瘀积分与血Ca水平呈负相关,PSCI病机“水不涵木,肝风内动,痰瘀互结”与钙稳态调节具有密切相关性。研究二益脑护脉方干预缺血性PSCIND患者钙稳态调节及认知功能的临床研究目的:本研究通过观察缺血性PSCIND患者治疗前后认知功能、神经功能及日常生活能力、脑电图及钙稳态调节因子的变化,探讨益脑护脉方治疗缺血性PSCIND患者的临床疗效及可能的作用机制。方法:纳入2019年4月至2020年5月贵州中医药大学第二附属医院神经内科住院及门诊符合缺血性PSCIND诊断及纳入标准,中医辨证为肝阳上亢、痰浊阻窍或瘀血阻络的患者62例,根据随机数表法将患者随机分为试验组和对照组。对照组:盐酸多奈哌齐片,口服,每日1次,每次5mg,1月后改为10mg,每日一次。试验组:益脑护脉方,川芎15g（折合颗粒3.13g）、天麻12g（折合颗粒2.4g）、石菖蒲12g（折合颗粒1g）、益智仁10g（折合颗粒0.6g）,每次1袋,日3次,温开水冲服。治疗疗程3个月。在入组第1天治疗前及治疗3月后分别评定中医证候积分、NIHSS分数、日常生活活动能力（Activities of Daily Living Scale,ADL）分数及MMSE、Mo CA分数;观察两组治疗前后钙稳态调节因子PTH、1,25-羟维生素D、血钙水平变化,观察肝肾功等血液学指标及脑电图变化。通过比较治疗前后上述指标两组组间变化以及组内前后自身变化,探讨益脑护脉方对缺血性PSCIND患者临床疗效及可能的作用机制。结果:1.治疗前两组NIHSS评分比较,无明显差异（P>0.05）,两组治疗前评分具有可比性;治疗后两组评分均较治疗前下降,差异具有统计学意义（P<0.01）。两组治疗后评分比较,无明显差异（P>0.05）。2.治疗前两组ADL评分比较,无明显差异（P>0.05）,两组治疗前评分具有可比性;经过治疗后,两组ADL评分均较治疗前明显下降,差异具有统计学意义（P<0.001）。两组治疗后评分比较,差异无明显统计学意义（P>0.05）。3.两组治疗前的MMSE评分比较,无明显差异（P>0.05）,具有可比性;治疗后MMSE评分均较治疗前升高,差异具有统计学意义（P<0.001）。两组治疗后MMSE评分比较,无明显差异（P>0.05）。4.两组治疗前的Mo CA评分比较,差异无统计学意义（P>0.05）,两组经过治疗后Mo CA评分均较治疗前升高,差异有统计学意义（P<0.001）。两组治疗后Mo CA评分比较,差异无统计学意义（P<0.05）。5.治疗前两组患者在执行能力、视空间能力、注意力、语言、记忆力等认知域评分比较中差异均无统计学意义（p>0.05）,具有可比性。通过治疗后两组在执行能力、视空间能力、注意力、记忆力评分均较前治疗前明显升高,差异均有统计学意义（P<0.05）。在语言能力方面,治疗后对照组较治疗前语言评分,差异无统计学意义（P>0.05）;试验组治疗后较治疗前语言评分增高,差异有统计学意义（P<0.05）。6.治疗前两组脑电图异常情况比较无明显差异（P>0.05）,治疗后两组均较治疗前明显改善,差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组脑电图异常情况比较,差异无统计学意义（P>0.05）。7.治疗前两组PTH、1,25-羟维生素D、血钙水平比较,差异均无统计学意义（P>0.05）,治疗后两组PTH水平均较治疗前下降,差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后两组1,25-羟维生素D、血钙水平均较治疗前升高,差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组PTH、1,25-羟维生素D、血钙水平比较,差异均无统计学意义（P<0.05）。8.在中医证候改善方面,经治疗后试验组总有效率为93.75%;对照组总有效率为73.33%,差异有统计学意义（P<0.05）。结论:1.益脑护脉方可明显改善缺血性PSCIND患者日常生活能力、神经功能及脑电图异常情况;可明显改善缺血性PSCIND患者认知功能,在改善执行能力、视空间能力、注意力、记忆力等认知域,临床疗效与多奈哌齐相当,但在改善语言能力方面,益脑护脉方明显优于多奈哌齐。2.在中医证候改善方面,对于肝阳上亢、痰浊阻窍和瘀血阻络型PSCIND患者,益脑护脉方改善中医证候疗效明显优于多奈哌齐组。3.治疗后试验组PTH下降,1,25-羟维生素D、血钙升高,差异具有统计学意义,说明益脑护脉方可能通过调节缺血性PSCIND患者钙稳态,保护脑细胞,改善认知功能。
文香,张卫华[6]（2020）在《从八纲辨证浅析老年性痴呆》文中研究说明老年性痴呆又称为阿尔茨海默病（Alzheimer Disease,AD）,归属于中医"痴呆病"范畴。本文通过从八纲辨证的角度分析老年性痴呆的本质、邪正盛衰、疾病性质、病位深浅。阴证老年性痴呆临床上常见倦怠乏力、面色?白、畏寒肢冷等症状;阳证临床上常见眩晕头痛,心烦不寐,口干舌燥等症状。老年性痴呆多见里证,与表证无关,病位主要在脑,与心、肝、脾、肺、肾等关系甚为密切。寒证老年性痴呆多从脑髓失养,五脏气血亏耗立论;热证多从肝火、痰热、瘀热立论。老年性痴呆以虚证为多见,多由于其病程发展缓慢,呈进行性加重,病程一般较长,病久则虚,气血亏乏。但并非全无实证,由于老年性痴呆病程长,病机上常发生转化,日久形成瘀、痰、火、气等病理产物,因此疾病中后期常多见虚实夹杂之证。由于目前中医对老年性痴呆的辨证尚不规范、不统一,证候分型复杂多样,在一定程度上影响了对老年性痴呆的诊断及治疗。本文通过从八纲辨证的角度分析老年性痴呆,综合归纳老年性痴呆的常见病因、病位、病性、病机。其基本病机为病初起多属于阴证、虚证、寒证、里证,日久亦可兼夹阳证、热证、实证等标实证候。
彭红梅[7]（2020）在《黄连解毒汤含药脑脊液对Aβ1-42致BV2细胞凋亡及炎症反应的机制研究》文中进行了进一步梳理目的:探讨黄连解毒汤含药脑脊液对寡聚体Aβ1-42诱导的BV2细胞凋亡与炎症反应的影响及其作用机制。方法:利用寡聚体Aβ1-42诱导BV2细胞,复制细胞损伤模型。将处于对数期的BV2细胞随机分为空白对照组,Aβ模型组,石杉碱甲含药脑脊液组、黄连解毒汤含药脑脊液低、中、高剂量组,分别加入10%空白脑脊液,10%空白脑脊液,10%石杉碱甲含药脑脊液,5%、10%、20%黄连解毒汤含药脑脊液;除空白组外,其余各组加入终浓度为10μM寡聚体Aβ1-42,复制小胶质细胞凋亡模型。采用流式细胞术检测各组BV2细胞凋亡情况;Elisa法检测BV2细胞上清液中IL-10、IL-6、IFN‐γ表达水平;Western blot法检测BV2细胞Arg-1与i NOS蛋白表达水平。结果:1.与空白对照组比较,Aβ模型组BV2细胞凋亡率明显增加（*P<0.05）,细胞上清液中IL-10显着降低（*P<0.01）,IL-6、IFN‐γ水平明显升高（*P<0.05）。2.黄连解毒汤含药脑脊液能够降低寡聚体Aβ1-42诱导BV2细胞凋亡。3.黄连解毒汤含药脑脊液能够升高BV2细胞上清液中抗炎因子IL-10（*P<0.05）,降低促炎因子IL-6、IFN‐γ水平（*P<0.05）。4.黄连解毒汤含药脑脊液能够上调BV2细胞中Arg-1蛋白表达水平,下调i NOS于Cleaved Caspase-3蛋白表达水平（*P<0.05）。结论:1.寡聚体Aβ1-42能够诱导BV2细胞凋亡,抑制BV2细胞M2型激活,促进BV2细胞促炎M1型激活,释放IL-6、IFN‐γ等促炎因子。2.黄连解毒汤含药脑脊液能够改善寡聚体Aβ1-42诱导的小胶质细胞炎性因子释放,其作用机制可能与黄连解毒汤含药脑脊液能够保护小胶质细胞,减少小胶质细胞凋亡,从而减少IFN‐γ合成,促进抗炎因子IL-10释放,促进BV2细胞M2型激活,减少促炎M1型激活,降低IL-6表达水平有关。
杨林坡[8]（2020）在《基于miR-144负调控Nrf-2抗氧化应激探讨三焦针法治疗AD的作用机制》文中研究表明目的:通过观察miR-144、Nrf-2及其相关抗氧化酶在快速老化小鼠P8（Senescence accelerated mouse prone 8,SAMP8）神经元氧化应激损伤中的作用,揭示三焦针法治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）的作用机制。方法:1.选取8月龄健康雄性SAMP8和SAMR1小鼠,随机分为4组:SAMR1对照组,SAMP8对照组,穴位组和非穴位组。2.干预方法:穴位组采取三焦针法进行针刺,取穴为膻中、中脘、气海、双侧血海和足三里,非穴位组取双肋下两个固定非穴位点,SAMR1对照组、SAMP8对照组进行与穴位组相同程度的捉抓刺激。每日1次,每7日休息1次,持续32天。3.行为学评价:应用Morris水迷宫进行隐蔽平台实验5天,空间探索实验1天,反向平台实验3天,观察各组小鼠行为学变化,对比分析其学习记忆能力改变。4.应用ELISA方法观察针刺对SAMP8小鼠海马组织氧化应激产物4-HNE、MDA蛋白表达和ROS活性的影响。5.应用Western blot、ELISA和实时荧光定量PCR观察针刺对各组小鼠海马组织抗氧化酶SOD活性和CAT、GPX1、GCL（GCLC和GCLM）、GR和GST蛋白表达和基因水平的影响。6.应用实时荧光定量PCR观察miR-144基因水平,应用Western blot和实时荧光定量PCR观察Nrf-2蛋白表达和基因水平,反映针刺对SAMP8小鼠海马组织中氧化应激负调控因子miR-144及其靶向信号分子Nrf-2的影响。结果:1.Morris水迷宫隐蔽平台实验结果显示,在连续5天（第1天至第5天）的隐蔽平台实验中,重复测量分析检验结果为P<0.01,各组实验小鼠的逃避潜伏期均随训练天数的增加而逐渐缩短,SAMR1对照组和穴位组小鼠的逃避潜伏期随训练天数的增加而明显缩短,学习成绩稳步提高;SAMP8对照组和非穴位组小鼠没有明显表现出这种趋势,整个训练过程中其逃避潜伏期维持在较高的水平,且学习成绩不稳定。组间总体比较P<0.01,两两比较结果显示:与SAMR1对照组比较,SAMP8对照组小鼠的逃避潜伏期明显延长,具有显着性差异（P<0.01）;与SAMP8对照组比较,穴位组小鼠在第2天到第5天的逃避潜伏期显示出缩短趋势;与非穴位组比较,穴位组小鼠第2天到第5天的逃避潜伏期显示出缩短趋势。空间探索实验中,秩和检验（Kruskal-Wallis H）结果显示P>0.05。与SAMR1对照组比较,SAMP8对照组小鼠停留时间较短;与SAMP8对照组和非穴位组比较,穴位组小鼠停留时间较长。反向平台实验结果提示,重复测量分析检验结果为P>0.05,所有实验小鼠在整体上逃避潜伏期随着训练天数的增加无显着改变。两两比较结果显示:与SAMR1对照组相比,SAMP8对照组小鼠逃避潜伏期维持较高水平且无明显变化;与SAMP8对照组和非穴位组相比,穴位组小鼠逃避潜伏期呈下降趋势。2.应用ELISA方法检测小鼠海马组织氧化应激产物结果提示,与SAMR1对照组比较,SAMP8对照组小鼠海马组织ROS活性、4-HNE和MDA蛋白表达显着升高（P<0.05）;与SAMP8对照组比较,穴位组小鼠海马组织ROS活性、4-HNE和MDA蛋白表达显着降低（P<0.01）,非穴位组小鼠海马组织ROS活性、4-HNE和MDA蛋白表达无明显改变（P>0.05）;与非穴位组比较,穴位组小鼠海马组织ROS活性、4-HNE和MDA蛋白表达显着降低（P<0.01）。3.应用ELISA方法检测小鼠海马组织抗氧化应激产物结果提示,与SAMR1对照组比较,SAMP8对照组小鼠海马组织中CAT、GPX1、GR、GST蛋白表达显着降低（P<0.05）,SOD活性有下降趋势,GCLM和GCLC蛋白表达无明显变化;与SAMP8对照组比较,穴位组小鼠海马组织中CAT、GPX1、GR、GST和GCLC蛋白表达显着升高（P<0.05）,SOD活性和GCLM蛋白表达有升高趋势,非穴位组小鼠海马组织SOD活性、CAT、GPX1、GR、GST和GCLM无显着差异（P>0.05）,GCLC蛋白表达显着升高（P<0.05）;与非穴位组比较,穴位组小鼠海马组织CAT、GPX1、GR和GST蛋白表达显着升高（P<0.01）,SOD活性有升高趋势,GCLM蛋白表达有下降趋势,GCLC蛋白表达无明显变化。应用Western blot方法检测小鼠海马组织抗氧化应激产物结果提示,与SAMR1对照组比较,SAMP8对照组小鼠海马组织中CAT蛋白表达显着降低（P<0.05）,SOD、GPX1、GR、GST、GCLM和GCLC蛋白表达均有下降趋势;与SAMP8对照组比较,穴位组小鼠海马组织中CAT蛋白表达显着升高（P<0.05）,SOD、GCLM和GCLC蛋白表达有升高趋势,GPX1、GR和GST蛋白表达有下降趋势;非穴位组小鼠海马组织SOD、CAT、GPX1、GR、GST、GCLM和GCLC蛋白表达无显着差异（P>0.05）;与非穴位组比较,穴位组小鼠海马组织CAT蛋白表达显着升高（P<0.05）,SOD、GPX1、GR、GST和GCLM蛋白表达有升高趋势,GCLC蛋白表达无明显变化。应用实时荧光定量PCR方法检测小鼠海马组织抗氧化应激产物结果提示,与SAMR1对照组比较,SAMP8对照组小鼠海马组织中GPX1基因水平显着降低（P<0.05）,SOD、CAT、GR、GST、GCLM和GCLC基因水平均呈下降趋势;与SAMP8对照组比较,穴位组小鼠海马组织中SOD、CAT、GPX1、GR、GST、GCLM和GCLC基因水平均呈升高趋势,非穴位组小鼠海马组织SOD、CAT、GPX1、GR、GST、GCLM和GCLC基因水平无显着差异（P>0.05）;与非穴位组比较,穴位组小鼠海马组织SOD、CAT、GPX1、GR、GST、GCLM和GCLC基因水平均呈上升趋势。4.应用Western blot方法检测小鼠海马组织中Nrf-2结果提示,与SAMR1对照组比较,SAMP8对照组小鼠海马组织Nrf-2蛋白表达显着降低（P<0.05）;与SAMP8对照组比较,穴位组小鼠海马组织Nrf-2蛋白表达显着升高（P<0.05）,非穴位组小鼠海马组织Nrf-2蛋白表达无显着差异（P>0.05）;与非穴位组比较,穴位组小鼠海马组织Nrf-2蛋白表达显着升高（P<0.05）。应用实时荧光定量PCR方法检测小鼠海马组织中miR-144和Nrf-2结果提示,与SAMR1对照组比较,SAMP8对照组小鼠海马组织miR-144基因水平显着升高（P<0.05）,Nrf-2基因水平无显着差异（P>0.05）;与SAMP8对照组比较,穴位组小鼠海马组织miR-144基因水平显着降低（P<0.05）,Nrf-2基因水平无显着差异（P>0.05）,非穴位组小鼠海马组织miR-144和Nrf-2基因水平无显着差异（P>0.05）;与非穴位组比较,穴位组小鼠海马组织miR-144基因水平显着降低（P<0.05）,Nrf-2基因水平无显着差异（P>0.05）。结论:三焦针法能改善SAMP8小鼠的学习记忆障碍,其作用机理可能是通过下调miR-144基因水平,负调控其下游靶向Nrf-2信号介导的抗氧化应激作用,进而减少AD小鼠海马神经元的氧化应激损伤而实现的。
王础桓[9]（2020）在《阿尔茨海默病目络特征及中医证候关联性研究》文中指出背景:阿尔茨海默病（AD）患者多有视神经纤维层（RNFL）变薄等表现和视网膜血管密度减低、弯曲度下降、动静脉曲度增加等病理改变。但AD患者目络特征（类似于球结膜微循环）在AD诊疗中的潜在价值尚未探讨。目的:运用现代化技术,探究AD患者的数字化目络形态、颜色及区位特征,并分析其与中医证候之间的关联性,发掘目络特征在AD诊疗中的潜在价值,以期对早期诊断及干预提供帮助。方法:按照诊断标准将接受记忆门诊检测的受试者分为AD组和认知正常（NC）组,所有受试者均接受我院常规的神经心理学评估及中医证候要素评分。并应用博奥生物集团研制的目诊仪采集眼部图像,进行目络形态、颜色、区位特征的数字化提取。分析AD组的重要目络特征及其与中医证候之间的相关性。结果:220名受试者中,AD组128例,NC组92例。AD组平均年龄72.34±9.11岁,NC组平均年龄67.63±10.82岁。结果显示,AD组最常见的中医证候依次是髓减（23.44%）、痰浊（21.09%）、肾虚（14.06%）,AD 组的肾虚积分（3.29±3.25）高于NC 组（2.08±2.51）（P=0.002）,AD 组的髓减积分（3.35±3.64）高于 NC 组（2.27±2.75）（P=0.013）。AD组重要目络形态特征为“斑”,特征分值（21.13±11.86）高于NC组（17.93±10.13）（P=0.038）;AD组重要目络区位特征为“E”区（即黑睛上方,对应脏腑部位“肾与膀胱”）,特征分值（7.18±5.68）高于NC组（5.72±4.59）（P=0.036）;AD组重要目络颜色特征为“黯褐色”,特征分值（8.91±7.99）高于NC组（5.72±6.15）（P=0.001）。AD组的肾虚积分与目络形态“斑”特征分值（r=-0.213,P=0.016）及目络颜色“黯褐色”特征分值（r=-0.184,P=0.038）呈负相关。结论:AD患者以肾虚、髓减、痰浊为主要中医证候。重要目络形态特征为“斑”,提示痰浊湿阻证,重要目络颜色特征为“黯褐色”,提示痰浊血瘀证,二者皆反映AD中医病机中“标实”一面。AD的重要目络区位特征为“E”区,对应中医脏腑部位“肾与膀胱”,可提示AD核心病位,即“本虚”于肾。这些首次发现对AD临床诊断和中医辨证具有提示作用。
何金明[10]（2020）在《基于中药针剂的中西结合疗法探讨治疗阿尔茨海默病瘀阻脑络证的优化方案》文中研究说明目的:目前阿尔茨海默病已成为导致老年人死亡的第四大主因,现有药物只能短期改善症状,不能延缓疾病发展,尚无治愈的方法。故本研究采用临床观察方法探讨并初步筛选出治疗AD瘀阻脑络证的临床优化治疗方案,有助于临床提高治疗AD的疗效,对临床治疗AD提供理论指导。方法:本研究在2019年1月1日至2019年11月30日共收集120例符合AD瘀阻脑络证的患者,并按照入组先后顺序予以编号,再根据随机数字表法随机分为四组,具体如下:A组:西医治疗;B组:西医治疗+中药针剂;C组:西医治疗+中药针剂+中医汤剂;D组:西医治疗+中药针剂+中医外治法,每组各30例,其中A组为对照组,B组、C组、D组为实验组,总观察疗程为8周。实验过程中观察比较四组病例MMSE、ADL、SDSD评分、不良反应等情况。观察过程中有2例病例脱落,观察结束后收集并整理数据,数据采用软件采用SPSS25.0统计软件进行统计分析。结果:1.治疗前各组年龄、性别、MMSE评分、ADL评分、SDSD评分比较,差异无统计学意义（P>0.05）;2.各组自身治疗前后疗效比较（MMSE评分、ADL评分、SDSD评分）P均<0.05,均较治疗前改善;3.三实验组分别与对照组比较,SDSD、MMSE评分的改善均优于对照组且差异有统计学意义（P<0.05）,ADL改善上C组明显优于A组且差异有统计学意义（P<0.05）;4.实验组之间两两比较,C组SDSD、MMSE改善明显优于B、D组,有统计学意义（P<0.05）,而B、D组之间相比差别不大,不具有统计学意义（P>0.05）;5.实验组较对照组不良事件发生较少,说明中西医联合综合方案安全性较好。结论:根据本研究观察的结果,中西结合方案治疗阿尔茨海默病瘀阻脑络证是在疗效及安全性上有明显优势的。在三组中西联合治疗方案中以西医治疗+丹红注射液+通窍活血汤加减组疗效最佳,其在改善中医证候、认知功能、日常生活能力上均有明显优势,故此方案值得在临床治疗阿尔茨海默病瘀阻脑络证中推广运用。
二、老年性痴呆的病理、病机及临床诊断（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、老年性痴呆的病理、病机及临床诊断（论文提纲范文）
（1）补脾醒神益智法对脾虚认知功能障碍大鼠TREM2/NF-κb信号通路作用机制的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 理论研究 从脾论治认知功能障碍中医相关理论探讨 |
| 第二部分 实验研究 |
| 实验一: 补脾醒神益智方对脾虚认知功能障碍模型大鼠学习记忆能力的影响 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 实验二: 补脾醒神益智方对Aβ诱导的脾虚认知功能障碍大鼠形态学及血清IL-1β、IL-6以及TNF-α表达的影响 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 实验三: 补脾醒神益智方对脾虚认知功能障碍大鼠脑组织的TREM2/NF-κB信号通路的影响 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 中医药防治认知功能障碍研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
（2）黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病的临床观察及实验研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 研究概况 |
| 1.现代医学对AD的认识 |
| 1.1 AD的临床诊断 |
| 1.2 AD发病机制的研究进展 |
| 1.3 AD的临床药物治疗与新药研发 |
| 2.中医学对AD的认识 |
| 2.1 AD的中医病因病机 |
| 2.2 AD的毒损脑络理论 |
| 2.3 AD的中药治疗方案 |
| 3.黄连解毒汤治疗AD |
| 3.1 黄连解毒汤对AD的临床疗效 |
| 3.2 黄连解毒汤治疗AD的可能性机制 |
| 第二部分 黄连解毒汤治疗AD的临床观察 |
| 1.临床资料 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 剔除标准 |
| 1.6 脱落标准 |
| 1.7 中止试验标准 |
| 2.方法 |
| 2.1 治疗方案 |
| 2.2 观察方法和评价指标 |
| 2.3 统计学方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 患者招募完成情况 |
| 3.2 基线资料 |
| 3.3 两组各时间点疗效指标比较 |
| 3.4 两组疗效的维持效应 |
| 3.5 中医证候要素与认知功能、日常生活活动能力、生活质量的相关性 |
| 3.6 黄连解毒汤对中医证候的影响 |
| 3.7 安全性观察 |
| 3.8 依从性观察 |
| 4.讨论 |
| 4.1 黄连解毒汤治疗AD的临床依据 |
| 4.2 黄连解毒汤的临床疗效分析 |
| 4.3 中医证候与整体认知功能、日常生活活动能力、生活质量的相关性 |
| 4.4 黄连解毒汤对AD患者的中医证候的影响 |
| 4.5 黄连解毒汤的安全性评价及依从性评价 |
| 5.小结 |
| 第三部分 黄连解毒汤干预AD模型小鼠的实验研究 |
| 实验一 黄连解毒汤对AD模型小鼠学习记忆能力的影响 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 实验动物及饲养环境 |
| 1.2 实验主要药物 |
| 1.3 主要实验仪器 |
| 1.4 实验方法 |
| 1.5 统计方法 |
| 2.实验结果 |
| 2.1 定位航行实验结果 |
| 2.2 空间探索实验结果 |
| 3.讨论 |
| 3.1 动物模型与水迷宫检测选择依据 |
| 3.2 黄连解毒汤对Tau/APP/PS1三转基因小鼠学习记忆的影响 |
| 4.小结 |
| 实验二 黄连解毒汤对AD模型小鼠海马组织Aβ及相关炎性因子表达的影响 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 实验主要仪器 |
| 1.2 实验主要试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计方法 |
| 2.实验结果 |
| 2.1 黄连解毒汤对AD小鼠海马组织Aβ1-40及Aβ1-42 水平的影响 |
| 2.2 黄连解毒汤对AD小鼠海马组织IL-1β、IL-18表达的影响 |
| 3.讨论 |
| 3.1 黄连解毒汤对AD小鼠海马组织Aβ水平的影响 |
| 3.2 黄连解毒汤对AD小鼠海马组织IL-1β、IL-18 的影响 |
| 4.小结 |
| 实验三 黄连解毒汤对AD模型小鼠海马组织形态学及小胶质细胞活化情况的影响 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 主要实验仪器 |
| 1.2 主要实验试剂 |
| 1.3 实验动物、分组、干预方法 |
| 1.4 标本制备 |
| 1.5 苏木素-伊红(HE)染色的主要操作步骤 |
| 1.6 免疫组化(IHC)方法的主要操作步骤 |
| 1.7 统计分析方法 |
| 2.实验结果 |
| 2.1 HE染色观察五组小鼠海马CA1区组织形态 |
| 2.2 免疫组化观察五组小鼠海马CA1区小胶质细胞活化情况 |
| 3.讨论 |
| 3.1 黄连解毒汤对AD小鼠海马组织形态的保护作用 |
| 3.2 黄连解毒汤对AD小鼠海马小胶质细胞活化的调节作用 |
| 4.小结 |
| 实验四 黄连解毒汤对AD模型小鼠海马NLRP3 炎性小体相关蛋白及mRNA表达的影响 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 主要仪器与设备 |
| 1.2 主要实验试剂 |
| 1.3 实验动物、分组、干预方法 |
| 1.4 标本制备 |
| 1.5 指标检测 |
| 1.6 统计方法 |
| 2.实验结果 |
| 2.1 黄连解毒汤对AD小鼠海马组织NLRP3、ASC、Pro-caspase-1、Caspase-1 p20蛋白表达的影响 |
| 2.2 黄连解毒汤对AD小鼠海马组织NLRP3、ASC、Caspase-1mRNA表达的影响 |
| 3.讨论 |
| 3.1 NLRP3/ASC/Caspase-1在AD病理机制中的作用 |
| 3.2 黄连解毒汤对Tau/APP/PS1小鼠海马NLRP3炎性小体相关蛋白及mRNA表达的影响 |
| 4.小结 |
| 第四部分 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 小胶质细胞与NLRP3炎性小体在阿尔茨海默病病理过程中的作用 |
| 参考文献 |
| 在校期间公开发表的学术论文及科研成果 |
| 致谢 |
（3）痰瘀同治 清热解毒法防治AD的理论探讨及其调控HSP70介导的神经保护机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 理论探讨 |
| 1.中医学对AD的基本认识 |
| 2.古籍文献中的AD病名浅析 |
| 2.1 侧重症状描述 |
| 2.2 次症掩盖主症 |
| 2.3 兼夹其它疾病 |
| 2.4 名为“痴呆”并非AD |
| 2.5 “痴呆”即指AD相关病证 |
| 3.痰瘀同治、清热解毒法防治AD的理论探讨 |
| 3.1 脏腑虚衰为AD之始 |
| 3.2 内生痰瘀为AD之标 |
| 3.3 化热酿毒为AD之变 |
| 3.4 损伤脑络为AD之末 |
| 4.益智温胆汤源流浅析 |
| 5.黄连解毒汤源流浅析 |
| 6.HSP70 与AD的关系 |
| 6.1 HSP70 功能概述 |
| 6.2 热休克蛋白家族在AD中的作用 |
| 第二部分 实验研究 |
| 实验一 AD与痰、瘀病证结合动物模型的建立与评价 |
| 1.实验动物及材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验器材及试剂 |
| 2.病证结合动物模型的建立 |
| 2.1 实验动物分组 |
| 2.2 实验动物造模 |
| 3.模型评价 |
| 3.1 Morris水迷宫法检测各组小鼠行为学变化 |
| 3.2 各组小鼠舌色客观变化 |
| 3.3 各组小鼠血液流变学变化 |
| 3.4 各组小鼠血脂变化 |
| 3.5 Western Blot法检测各组小鼠海马组织相关蛋白含量 |
| 4.统计学方法 |
| 5.实验结果 |
| 5.1 Morris水迷宫实验结果 |
| 5.2 舌色客观化比较实验结果 |
| 5.3 血液流变学检测实验结果 |
| 5.4 血脂检测实验结果 |
| 5.5 Western Blot实验结果 |
| 实验二 痰瘀同治、清热解毒法对AD-痰瘀模型小鼠行为学的影响 |
| 1.实验动物及材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验器材 |
| 1.3 实验用药及其制备 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 实验动物分组 |
| 2.2 实验动物造模 |
| 2.3 实验动物给药 |
| 3.行为学检测 |
| 3.1 Morris水迷宫实验 |
| 3.2 跳台实验 |
| 4.统计学方法 |
| 5.实验结果 |
| 5.1 Morris水迷宫实验结果 |
| 5.2 跳台实验结果 |
| 实验三 痰瘀同治、清热解毒法对AD-痰瘀模型小鼠病理改变的影响 |
| 1.实验动物及材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验器材 |
| 1.3 实验试剂 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 刚果红染色法检测小鼠海马区SP |
| 2.2 甘氨酸银浸镀法检测小鼠海马区NFTs |
| 2.3 透射电镜法观察小鼠海马神经元超微结构 |
| 2.4 Western Blot法检测小鼠海马区AD相关蛋白含量 |
| 3.统计学方法 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 刚果红染色实验结果 |
| 4.2 甘氨酸银浸镀实验结果 |
| 4.3 透射电镜实验结果 |
| 4.4 Western Blot实验结果 |
| 实验四 痰瘀同治、清热解毒法对AD-痰瘀模型小鼠脑神经炎症的影响 |
| 1.实验动物及材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验器材 |
| 1.3 实验试剂 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 免疫荧光标记法检测小鼠相关蛋白表达及共定位关系 |
| 2.2 Western Blot法检测小鼠海马区相关蛋白含量 |
| 2.3 高尔基染色法观察小鼠海马神经元树突棘 |
| 3.统计学方法 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 免疫荧光实验结果 |
| 4.2 Western Blot实验结果 |
| 4.3 高尔基染色实验结果 |
| 讨论 |
| 1.病证结合动物模型建立的思路与意义 |
| 2.痰瘀化热酿毒是AD的重要病理过程 |
| 3.痰瘀同治、清热解毒法可改善AD痰瘀模型小鼠的学习记忆能力 |
| 4.痰瘀同治、清热解毒法能有效改善AD痰瘀模型小鼠的病理形态 |
| 5.痰瘀同治、清热解毒法可调控HSP70 介导的神经保护机制 |
| 结语 |
| 1.结论 |
| 2.创新点 |
| 3.研究展望 |
| 参考文献 |
| 文献综述 AD研究进展及热休克蛋白在AD中的作用 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间科研经历、学术成果及获得奖励情况 |
| 致谢 |
（4）补肾益脑方治疗脾肾阳虚型阿尔茨海默病的疗效观察及对Hcy的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 研究背景 |
| 1 中医对AD的研究概况 |
| 1.1 古代文献研究 |
| 1.2 病因病机研究 |
| 1.3 中医复方研究 |
| 2 西医对AD的研究概况 |
| 2.1 AD的发现及命名 |
| 2.2 AD的流行病学 |
| 2.3 AD的危险因素 |
| 2.4 AD的发病机制 |
| 2.5 AD的治疗现状 |
| 3 同型半胱氨酸的意义 |
| 3.1 Hcy生成及代谢 |
| 3.2 Hcy导致神经变性的机制 |
| 3.3 Hcy与阿尔茨海默病的关系 |
| 4 小结 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1 研究资料 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.1.1 样本量估计 |
| 1.1.2 病例来源 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.2.1 西医诊断标准 |
| 1.2.2 中医诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 剔除标准 |
| 1.6 脱落标准 |
| 1.7 终止标准 |
| 1.8 伦理准则 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 分组方案 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 观察指标 |
| 2.4 安全性评估 |
| 2.5 统计方法 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 病例纳入例数及实际完成例数 |
| 3.2 基本情况比较 |
| 3.3 两组疗效比较 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 温阳法治疗脾肾阳虚型AD的理论依据 |
| 1.1 阳气致密,精气充足 |
| 1.2 精气充沛,脑髓得养 |
| 1.3 脾肾阳虚,生髓不足 |
| 2 选方依据 |
| 2.1 补肾益脑方的药物分析 |
| 2.2 补肾益脑方的配伍意义 |
| 3 临床观察指标分析 |
| 4 问题与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 缩略词表 |
| 综述 近10年同型半胱氨酸的知识图谱可视化分析 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（5）卒中后认知障碍与钙稳态调节相关性及益脑护脉方的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 1.1 现代医学对于PSCI的研究进展 |
| 1.1.1 PSCI的定义 |
| 1.1.2 与血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)概念的比较 |
| 1.1.3 血管性损害、炎症反应等因素与PSCI发病机制的关系研究 |
| 1.1.4 钙稳态调节与PSCI发病机制的关系研究 |
| 1.1.5 PSCI的诊断标准 |
| 1.1.6 PSCI常用评估量表及检查 |
| 1.1.7 PSCI的西医治疗现状 |
| 1.2 中医对PSCI的研究进展 |
| 1.2.1 中医对中风的认识 |
| 1.2.2 中医对PSCI的认识 |
| 1.2.3 中医对PSCI病因病机的认识 |
| 1.2.4 PSCI的中医证候分类 |
| 1.2.5 中医药治疗PSCI的进展 |
| 1.3 基于文献分析对PSCI治疗现状的思考 |
| 第二章 卒中后认知障碍与钙稳态调节相关性及益脑护脉方的 作用及机制研究 |
| 第一部分 PSCI患者认知功能、中医证候要素与钙稳态调节的相关性研究 |
| 2.1 研究目的 |
| 2.2 资料与方法 |
| 2.2.1 研究对象及来源 |
| 2.2.2 诊断标准 |
| 2.2.3 纳入标准 |
| 2.2.4 排除标准 |
| 2.2.5 认知功能评估 |
| 2.2.6 观察内容 |
| 2.2.7 统计学方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 纳入病例基本情况 |
| 2.3.2 PSCI组 MMSE分数与钙稳态调节因子的相关性分析 |
| 2.3.3 PSCI组 MoCA |
| 2.3.4 影响MMSE分数相关因素的多重线性回归分析 |
| 2.3.5 影响MoCA分数的相关因素多重线性回归分析 |
| 2.3.6 中医证候要素分布 |
| 2.3.7 中医证候要素积分与卒中后认知功能评分相关性分析 |
| 2.3.8 中医证候要素积分与卒中后认知功能评分回归分析 |
| 2.3.9 PSCI组中医证候要素与钙稳态调节因子的相关性分析 |
| 2.4 结论 |
| 2.4.1 钙稳态调节因子与卒中后认知功能障碍的关系 |
| 2.4.2 中医证候要素与卒中后认知功能障碍的关系 |
| 2.4.3 中医证候要素与钙稳态调节因子的关系 |
| 2.5 讨论 |
| 2.5.1 卒中后认知功能障碍与钙稳态调节密切相关 |
| 2.5.2 影响卒中后认知障碍的中医证候要素分析 |
| 2.5.3 卒中后认知障碍中医证候要素与钙稳态调节的关系 |
| 第二部分 益脑护脉方干预缺血性 PSCIND 患者钙稳态调节及认知功能的临床研究 |
| 3.1 资料与方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 研究方法及样本量估算 |
| 3.1.3 诊断标准 |
| 3.1.4 纳入标准 |
| 3.1.5 排除标准 |
| 3.1.6 剔除标准 |
| 3.1.7 脱落标准 |
| 3.1.8 中止试验标准 |
| 3.1.9 研究方案 |
| 3.1.10 观察指标 |
| 3.1.11 统计学方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 一般资料结果分析 |
| 3.2.2 治疗前后两组患者认知功能评估 |
| 3.2.3 治疗前后两组患者神经功能及日常生活能力改善比较 |
| 3.2.4 治疗后两组患者中医证候疗效评估 |
| 3.2.5 治疗前后两组患者钙稳态调节因子水平比较 |
| 3.2.6 治疗前后两组患者脑电图信号分析比较 |
| 3.2.7 安全性探讨 |
| 3.3 结论 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 益脑护脉方对缺血性PSCIND患者的临床疗效 |
| 3.4.2 水不涵木,肝风内动,痰瘀互结是卒中后认知障碍的重要病机 |
| 3.4.3 对卒中后认知障碍的治疗体现了“异病同治,因果同治” |
| 3.4.4 益脑护脉方的组方特点及现代药理研究 |
| 3.4.5 基于钙稳态探讨益脑护脉方治疗PSCIND患者的可能机制 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 附件 |
（6）从八纲辨证浅析老年性痴呆（论文提纲范文）
| 1 阴阳辨证 |
| 2 表里辨证 |
| 3 寒热辨证 |
| 4 虚实辨证 |
| 5 总结 |
（7）黄连解毒汤含药脑脊液对Aβ1-42致BV2细胞凋亡及炎症反应的机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词对照表 |
| 前言 |
| 1 阿尔茨海默病概述 |
| 1.1 阿尔茨海默病发病机制假说 |
| 1.2 Aβ沉积与阿尔茨海默病 |
| 1.3 小胶质细胞与阿尔茨海默病 |
| 1.3.1 小胶质细胞对脑稳态的保护作用 |
| 1.3.2 小胶质细胞通过表面受体响应吞噬功能 |
| 1.3.3 小胶质细胞过度激活与凋亡促进神经炎症 |
| 2 中医对阿尔茨海默病的认识 |
| 3 阿尔茨海默病治疗现状 |
| 3.1 胆碱酯酶抑制剂 |
| 3.2 抑制Aβ蛋白沉积药物 |
| 3.3 N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂 |
| 3.4 钙离子拮抗剂 |
| 3.5 抗氧化药物 |
| 3.6 非甾体抗炎药物 |
| 3.7 靶向小胶质细胞治疗 |
| 4 黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病的研究基础 |
| 实验研究 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物与细胞 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 实验试剂 |
| 1.4 实验仪器及耗材 |
| 1.5 实验试剂配制 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 寡聚体Aβ_(1-42)淀粉样蛋白孵育 |
| 2.2 黄连解毒汤含药脑脊液脑脊液制备 |
| 2.2.1 动物分组与给药 |
| 2.2.2 制备含药脑脊液 |
| 2.3 小胶质细胞培养 |
| 2.3.1 细胞换液 |
| 2.3.2 细胞传代 |
| 2.3.3 细胞冻存 |
| 2.3.4 细胞复苏 |
| 2.4 实验检测 |
| 2.4.1 MTT法测定不同浓度寡聚体Aβ_(1-42)致BV2 细胞损伤的影响 |
| 2.4.2 Annexin V-FITC/PI双染法检测小胶质细胞凋亡 |
| 2.4.2.1 寡聚体Aβ_(1-42)诱导小胶质细胞凋亡浓度确定 |
| 2.4.2.2 流式细胞术检测黄连解毒汤对寡聚体Aβ_(1-42)致小胶质细胞凋亡率影响 |
| 2.4.3 Western Blot检测黄连解毒汤对寡聚体Aβ_(1-42)诱导的小胶质细胞Cleave Caspase-3、Arg-1与i NOS蛋白表达水平影响 |
| 2.4.3.1 小胶质细胞蛋白提取 |
| 2.4.3.2 BCA蛋白定量检测与蛋白变性 |
| 2.4.3.3 Western blot免疫印迹法检BV2 细胞Cleave Caspase-3、Arg-1与i NOS蛋白的表达 |
| 2.4.4 黄连解毒汤含药脑脊液对寡聚体Aβ_(1-42)诱导的小胶质细胞炎性因子IFN-γ、IL-6、IL-10 表达的影响 |
| 3 统计学分析方法 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 不同浓度寡聚体Aβ_(1-42)作用于BV2细胞毒性作用观察 |
| 4.2 黄连解毒汤含药脑脊液对Aβ_(1-42)致BV2细胞凋亡的影响 |
| 4.2.1 寡聚体Aβ_(1-42)诱导小胶质细胞凋亡浓度确定 |
| 4.2.2 黄连解毒汤对寡聚体Aβ_(1-42)致小胶质细胞凋亡影响 |
| 4.3 黄连解毒汤对寡聚体Aβ_(1-42)诱导的小胶质细胞Cleaved Caspase-3、Arg-1与i NOS蛋白表达水平影响 |
| 4.4 黄连解毒汤含药脑脊液对寡聚体Aβ_(1-42)诱导的小胶质细胞炎性因子IFN-γ、IL-6、IL-10表达的影响 |
| 讨论 |
| 1 AΒ沉积与细胞凋亡 |
| 1.1 细胞凋亡与AD |
| 1.2 Aβ诱导细胞凋亡 |
| 2 神经炎症是阿尔茨海默病的重要发病机制 |
| 3 小胶质细胞凋亡加重AΒ沉积与神经炎症 |
| 4 黄连解毒汤可以通过抑制小胶质细胞凋亡调控小胶质细胞极化改善神经炎症 |
| 5 “毒损脑络”理论与黄连解毒汤在AD中的运用 |
| 结论 |
| 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 从“毒损脑络”探讨小胶质细胞在阿尔茨海默病发病中的作用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在读期间公开发表的学术论文、专着、及科研成果 |
（8）基于miR-144负调控Nrf-2抗氧化应激探讨三焦针法治疗AD的作用机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 实验一 三焦针法对SAMP8小鼠行为学影响 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验仪器 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 隐蔽平台实验 |
| 2.2 空间探索实验 |
| 2.3 反向平台实验 |
| 实验二 三焦针法对小鼠海马组织ROS活性和氧化应激产物4-HNE、MDA蛋白表达的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验仪器 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 针刺对小鼠海马组织ROS活性的影响 |
| 2.2 针刺对小鼠海马组织氧化应激产物4-HNE、MDA蛋白表达的影响 |
| 实验三 三焦针法对小鼠海马组织抗氧化酶SOD活性及CAT、GPX1、GCL(GCLC和GCLM)、GR和 GST蛋白表达和基因水平的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验仪器 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 针刺对小鼠海马组织抗氧化酶SOD活性的影响 |
| 2.2 针刺对小鼠海马组织抗氧化酶SOD、CAT、GPX1、GR、GST、GCLM和 GCLC蛋白表达的影响 |
| 2.3 针刺对小鼠海马组织抗氧化酶SOD、CAT、GPX1、GR、GST、GCLM和 GCLC基因水平的影响 |
| 实验四 三焦针法三焦针法三焦针法对小鼠海马组织mi R-144和Nrf-2 基因水平和蛋白表达的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验仪器 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验步骤 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 针刺对小鼠海马组织Nrf-2蛋白表达的影响 |
| 2.2 针刺对小鼠海马组织Nrf-2和mi R-144 基因水平的影响 |
| 讨论 |
| 1 三焦针法治疗AD的临床研究 |
| 2 三焦针法治疗AD的基础研究 |
| 3 三焦针法改善AD小鼠认知障碍功能 |
| 4 三焦针法对AD小鼠海马组织ROS活性、氧化应激产物、抗氧化酶系的调节作用 |
| 5 三焦针法对mi R-144 及其靶向Nrf-2 基因的调节作用 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 中西医对AD的认识 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）阿尔茨海默病目络特征及中医证候关联性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 阿尔茨海默病与目络关联概述 |
| 参考文献 |
| 综述二 目诊的研究概况 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 研究目的 |
| 研究内容 |
| 1. 研究对象 |
| 2. 研究方法 |
| 研究结果 |
| 1. 一般资料 |
| 2. 中医证候特征 |
| 3. 目络特征数字化 |
| 讨论 |
| 1. AD中医证候特点 |
| 2. 目络特征的临床意义 |
| 3. AD目络特征的分析 |
| 4. 不足与展望 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（10）基于中药针剂的中西结合疗法探讨治疗阿尔茨海默病瘀阻脑络证的优化方案（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词 |
| 引言 |
| 第一部分 临床资料 |
| 1 病例来源 |
| 2 诊断标准 |
| 2.1 西医诊断标准 |
| 2.2 中医诊断标准 |
| 3 纳入标准 |
| 4 排除标准 |
| 5 剔除及脱落标准 |
| 6 终止标准 |
| 第二部分 研究方案 |
| 1 病例分组 |
| 2 治疗方法 |
| 2.1 西医治疗 |
| 2.2 中药针剂 |
| 2.3 中药汤剂 |
| 2.4 中医外治法 |
| 2.5 治疗疗程 |
| 3 观察指标 |
| 3.1 疗效性观察指标 |
| 3.2 安全性观测指标 |
| 4 统计分析 |
| 第三部分 研究结果及分析 |
| 1 治疗前一般情况比较 |
| 1.1 各组性别分布情况 |
| 1.2 各组年龄分布情况 |
| 1.3 各组治疗前的MMSE、ADL、SDSD评分比较 |
| 2 疗效比较 |
| 2.1 各组患者中医临床疗效治疗前后比较(尼莫地平法) |
| 2.2 各组患者治疗前后MMSE评分比较情况 |
| 2.3 各组ADL评分改善情况比较 |
| 2.4 各组脱落事件和不良事件发生情况记录 |
| 第四部分 分析与讨论 |
| 1 西医对AD的认识 |
| 1.1 AD概述 |
| 1.2 AD的西医治疗 |
| 2 中医对AD的认识 |
| 2.1 AD的病因病机 |
| 2.2 AD瘀阻脑络证 |
| 3 应用中药针剂联合西医疗法治疗AD的优势 |
| 4 通窍活血汤加减 |
| 5 中医外治法 |
| 6 临床研究结果分析 |
| 7 问题与展望 |
| 第五部分 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 阿尔茨海默病中西医治疗研究概况 |
| 参考文献 |
四、老年性痴呆的病理、病机及临床诊断（论文参考文献）
- [1]补脾醒神益智法对脾虚认知功能障碍大鼠TREM2/NF-κb信号通路作用机制的研究[D]. 程越. 辽宁中医药大学, 2021(02)
- [2]黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病的临床观察及实验研究[D]. 高炎. 湖北中医药大学, 2021(01)
- [3]痰瘀同治 清热解毒法防治AD的理论探讨及其调控HSP70介导的神经保护机制研究[D]. 谭爱华. 湖北中医药大学, 2021
- [4]补肾益脑方治疗脾肾阳虚型阿尔茨海默病的疗效观察及对Hcy的影响[D]. 伍媛. 广西中医药大学, 2021(02)
- [5]卒中后认知障碍与钙稳态调节相关性及益脑护脉方的作用及机制研究[D]. 翁柠. 广州中医药大学, 2020(09)
- [6]从八纲辨证浅析老年性痴呆[J]. 文香,张卫华. 中医临床研究, 2020(24)
- [7]黄连解毒汤含药脑脊液对Aβ1-42致BV2细胞凋亡及炎症反应的机制研究[D]. 彭红梅. 成都中医药大学, 2020(02)
- [8]基于miR-144负调控Nrf-2抗氧化应激探讨三焦针法治疗AD的作用机制[D]. 杨林坡. 天津中医药大学, 2020
- [9]阿尔茨海默病目络特征及中医证候关联性研究[D]. 王础桓. 北京中医药大学, 2020(04)
- [10]基于中药针剂的中西结合疗法探讨治疗阿尔茨海默病瘀阻脑络证的优化方案[D]. 何金明. 湖南中医药大学, 2020(03)